Опыт применения тиксагевимаба и цилгавимаба (Эвушелд) у 86 ревматологических пациентов, получающих анти-В-клеточную терапию ритуксимабом

Проблема профилактики коронавирусной болезни 2019 (COVID-19, coronavirus disease 2019) у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ) по-прежнему сохраняет высокую актуальность, что связано с высоким риском заболевания и тяжелого течения COVID-19, а также с низким уровнем поствакцинального ответа на фоне иммуносупрессивного лечения, прежде всего анти-В-клеточной терапии ритуксимабом (РТМ). Новой стратегией профилактики и лечения вирусных инфекций, включая COVID-19, являются вируснейтрализующие моноклональные антитела; в настоящее время в мире и РФ для профилактики зарегистрированы комбинированные моноклональные антитела длительного действия тиксагевимаб и цилгавимаб (Эвушелд) с нейтрализующей активностью против SARS-CoV-2, включая штамм Омикрон, в первую очередь его вариантов ВА.4, ВА.5, ВА.2.75 («Кентавр»).

Цель исследования – на основании проспективного наблюдательного исследования оценить эффективность и безопасность тиксагевимаба и цилгавимаба (ТЦ) для доконтактной профилактики COVID-19 у ревматологических пациентов, получающих ритуксимаб.

Материал и методы. В основную группу вошли 86 пациентов с различными ИВРЗ, получающих лечение РТМ. Медиана возраста составила 59 (19–82) лет; соотношение мужчины : женщины (М:Ж) – 1:1,8. В 50 случаях диагностирован системный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА-СВ), в 15 – ревматоидный артрит (РА), в 9 – синдром Шегрена (СШ), в 4 – IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ), в 3 – системная красная волчанка (СКВ), в 3 – дерматомиозит (ДМ), в 2 – системная склеродермия (ССД). С 26 марта по 30 августа 2022 г. пациентам однократно вводили ТЦ внутримышечно в суммарной дозе 300 мг преимущественно после РТМ (в 52% случаев; у 28% – на следующий день после РТМ). В контрольную группу вошли 42 пациента с АНЦА-СВ (медиана возраста – 45 (35– 71) лет; М:Ж = 1:1), получавших лечение РТМ, которым не проводили доконтактную профилактику ТЦ. Продолжительность наблюдения составила 7 месяцев – до 1 ноября 2022 г. В этот период 98% подтвержденных случаев коронавируса в РФ приходились на штамм Омикрон. Был проведен телефонный и/или онлайн-опрос пациентов для выявления случаев COVID-19 и нежелательных реакций (НР).

Результаты. В группе ТЦ коронавирусная инфекция, подтвержденная методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), выявлена у 17 (20%) пациентов (АНЦА-СВ – 10; СШ – 3; ССД – 2; СКВ – 1; ДМ – 1) с повышением температуры тела у 7 (8%); только в одном случае потребовалась госпитализация, при этом поражения легких при компьютерной томографии (КТ) выявлено не было. В двух случаях по данным КТ наблюдалось нетяжелое поражение легких (КТ 1–2). Летальные исходы отсутствовали. Отмечена хорошая переносимость ТЦ; серьезные нежелательные реакции отсутствовали; проявления, не связанные с COVID-19 или с прогрессированием ИВРЗ, после введения ТЦ отмечены у 8 (9%) пациентов (гранулематоз с полиангиитом – 3; микроскопический полиангиит – 1; РА – 2; СКВ – 1; IgG4-СЗ – 1); при этом реакций, определенно связанных с применением ТЦ, не выявлено. Наиболее серьезным явлением, не связанным с COVID-19, было прогрессирование полинейропатии у пациента с РА. В контрольной группе у 3 (7%) пациентов диагностирован COVID-19, подтвержденный методом ПЦР, у одного – с тяжелым поражением легких (КТ 3, тромбоэмболия легочной артерии) и летальным исходом.

Заключение. Данные клинических исследований и представленный впервые в РФ клинический опыт свидетельствуют об эффективности применения у пациентов с ИВРЗ комбинации моноклональных антител длительного действия ТЦ (Эвушелд), зарегистрированных по показаниям доконтактной профилактики и лечения COVID-19. У пациентов с ИВРЗ, получающих лечение РТМ, отмечен благоприятный профиль безопасности ТЦ. Вируснейтрализующие моноклональные антитела, препараты нового класса для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, открывают значительные перспективы для улучшения прогноза больных ИВРЗ.  

1. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, Лила АМ, Ананьева ЛП, Лисицына ТА, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353-367. doi: 10.47360/1995-4484-2020-353-367

2. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, Shefer G, Levi S, Bronstein Y, et al. Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2021;137(23):3165-3173. doi: 10.1182/blood.2021011568

3. De Santis M, Motta F, Isailovic N, Clementi M, Criscuolo E, Clementi N, et al. Dose-dependent impairment of the immune response to the Moderna-1273 mRNA vaccine by mycophenolate mofetil in patients with rheumatic and autoimmune liver diseases. Vaccines (Basel). 2022;10(5):801. doi: 10.3390/vaccines10050801

4. Singson JRC, Kirley PD, Pham H, Rothrock G, Armistead I, Meek J, et al. Factors associated with severe outcomes among immunocompromised adults hospitalized for COVID-19 – COVID-NET, 10 states, March 2020–February 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(27):878-884. doi: 10.15585/mmwr.mm7127a3

5. Strohl WR, Ku Z, An Z, Carroll SF, Keyt BA, Strohl LM. Passive immunotherapy against SARS-CoV-2: From plasma-based therapy to single potent antibodies in the race to stay ahead of the variants. BioDrugs. 2022;36(3):231-323. doi: 10.1007/s40259-022-00529-7

6. Phase III double-blind, placebo-controlled study of AZD7442 for post-exposure prophylaxis of COVID-19 in adults (STORM CHASER). 2020. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625972 (Accessed: 25th October 2022).

7. Phase III double-blind, placebo-controlled study of AZD7442 for pre-exposure prophylaxis of COVID-19 in adult (PROVENT). 2020. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625725 (Accessed: 20th December 2022).

8. US Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: Emergency use authorization for Evusheld (tixagevimab copackaged with cilgavimab). URL: https://www.fda.gov/media/154701/download (Accessed: 22nd August 2022).

9. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 17. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/061/254/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V17.pdf?1671088207 (Дата доступа: 16 декабря 2022).

10. Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, Binshtein E, Chen RE, Nkolola JP, et al. Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS-CoV-2. Nature. 2020;584(7821):443-449. doi: 10.1038/s41586-020-2548-6

11. Zost SJ, Gilchuk P, Chen RE, Case JB, Reidy JX, Trivette A, et al. Rapid isolation and profiling of a diverse panel of human monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2 spike protein. Nat Med. 2020;26(9):1422-1427. doi: 10.1038/s41591-020-0998-x

12. Loo YM, McTamney PM, Arends RH, Abram ME, Aksyuk AA, Diallo S, et al. The SARS-CoV-2 monoclonal antibody combination, AZD7442, is protective in nonhuman primates and has an extended half-life in humans. Sci Transl Med. 2022;14(635):eabl8124. doi: 10.1126/scitranslmed.abl8124

13. Dong J, Zost SJ, Greaney AJ, Starr TN, Dingens AS, Chen EC, et al. Genetic and structural basis for SARS-CoV-2 variant neutralization by a two-antibody cocktail. Nat Microbiol. 2021;6(10):1233-1244. doi: 10.1038/s41564-021-00972-2

14. Oganesyan V, Gao C, Shirinian L, Wu H, Dall’Acqua WF. Structural characterization of a human Fc fragment engineered for lack of effector functions. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2008;64(Pt 6):700-704. doi: 10.1107/S0907444908007877

15. Farshadpour F, Taherkhani R. Antibody-dependent enhancement and the critical pattern of COVID-19: Possibilities and considerations. Med Princ Pract. 2021;9:212-219. doi: 10.1159/000516693

16. Dall’Acqua WF, Kiener PA, Wu H. Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor (FcRn). J Biol Chem. 2006;281(33):23514-23524. doi: 10.1074/jbc.M604292200

17. Robbie GJ, Criste R, Dall’acqua WF, Jensen K, Patel NK, Losonsky GA, et al. A novel investigational Fc-modified humanized monoclonal antibody, motavizumab-YTE, has an extended half-life in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6147-6153. doi: 10.1128/AAC.01285-13

18. ACTIV-3 – Therapeutics for inpatients with COVID-19 (TICO) Study Group. Tixagevimab-cilgavimab for treatment of patients hospitalised with COVID-19: A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022;10(10):972-984. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00215-6

19. Montgomery H, Hobbs FDR, Padilla F, Arbetter D, Templeton A, Seegobin S, et al.; TACKLE study group. Efficacy and safety of intramuscular administration of tixagevimab-cilgavimab for early outpatient treatment of COVID-19 (TACKLE): A phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2022;10(10):985-996. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00180-1

20. Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S, Launay O, Avila M, Templeton A, et al.; PROVENT Study Group. Intramuscular AZD7442 (tixagevimab-cilgavimab) for prevention of COVID-19. N Engl J Med. 2022;386(23):2188-2200. doi: 10.1056/NEJMoa2116620

21. Alhumaid S, Al Mutair A, Alali J, Al Dossary N, Albattat SH, Al HajjiMohammed SM, et al. Efficacy and safety of tixagevimab/cilgavimab to prevent COVID-19 (pre-exposure prophylaxis): A systematic review and meta-analysis. Diseases. 2022;10(4):118. doi: 10.3390/diseases10040118

22. National Center for Advancing Translational Sciences. Evusheld: Tixagevimab (tixagevimab) and cilgavimab (cilgavimab) mAbs for SARS-CoV-2 antiviral resistance information (version 5). URL: https://opendata.ncats.nih.gov/variant/datasets?id=107 (Accessed: 24th September 2021).

23. Dejnirattisai W, Zhou D, Supasa P, Liu C, Mentzer AJ, Ginn HM, et al. Antibody evasion by the P.1 strain of SARS-CoV-2. Cell. 2021;184(11):2939-2954.e9. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.055

24. Chen RE, Zhang X, Case JB, Winkler ES, Liu Y, VanBlargan LA, et al. Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by monoclonal and serum-derived polyclonal antibodies. Nat Med. 2021;27(4):717-726. doi: 10.1038/s41591-021-01294-w

25. Liu C, Ginn HM, Dejnirattisai W, Supasa P, Wang B, Tuekprakhon A, et al. Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by vaccine and convalescent serum. Cell. 2021;184(16):4220-4236. e13. doi: 10.1016/j.cell.2021.06.020

26. Bruel T, Hadjadj J, Maes P, Planas D, Seve A, Staropoli I, et al. Serum neutralization of SARS-CoV-2 Omicron sublineages BA.1 and BA.2 in patients receiving monoclonal antibodies. Nat Med. 2022;28(6):1297-1302. doi: 10.1038/s41591-022-01792-5

27. VanBlargan LA, Errico JM, Halfmann PJ, Zost SJ, Crowe JE Jr, Purcell LA, et al. An infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron virus escapes neutralization by therapeutic monoclonal antibodies. Nat Med. 2022;28(3):490-495. doi: 10.1038/s41591-021-01678-y

28. Case JB, Mackin S, Errico JM, Chong Z, Madden EA, Whitener B, et al. Resilience of S309 and AZD7442 monoclonal antibody treatments against infection by SARS-CoV-2 Omicron lineage strains. Nat Commun. 2022;13(1):3824. doi: 10.1038/s41467-022-31615-7

29. Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature. 2022;608(7923):593-602. doi: 10.1038/s41586-022-04980-y

30. Tuekprakhon A, Huo J, Nutalai R, Dijokaite-Guraliuc A, Zhou D, Ginn HM, Selvaraj M, et al. Further antibody escape by Omicron BA.4 and BA.5 from vaccine and BA.1 serum. bioRxiv. 2022;05.21.492554. doi: 10.1101/2022.05.21.492554

31. Fact sheet for healthcare providers. Emergency use authorization (EUA) of EVUSHELD™ (tixagevimab co-packaged with cilgavimab). 2022. URL: https://www.fda.gov/media/154702/download (Accessed: 26th January 2023).

32. Young-Xu Y, Epstein L, Marconi VC, Davey V, Zwain G, Smith J, et al. Tixagevimab/cilgavimab for prevention of COVID-19 during the Omicron surge: Retrospective analysis of national VA electronic data. medRxiv. 2022;05.28.22275716. doi: 10.1101/2022.05.28.22275716

33. Al Jurdi A, Morena L, Cote M, Bethea E, Azzi J, Riella LV. Tixagevimab/cilgavimab pre-exposure prophylaxis is associated with lower breakthrough infection risk in vaccinated solid organ transplant recipients during the omicron wave. Am J Transplant. 2022;22(12):3130-3136. doi: 10.1111/ajt.17128

34. Hodcroft EB. Overview of variants in countries. 2022. URL: https://covariants.org/per-country (Accessed: 31st March 2023).

35. Jian F, Yu Y, Song W, Yisimayi A, Yu L et al. Further humoral immunity evasion of emerging SARS-CoV-2 BA.4 and BA.5 subvariants. Lancet Infect Dis. 2022;22(11):1535-1537. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00642-9

36. Aqeel F, Geetha D. Tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) in rituximab-treated antineutrophil cytoplasmic antibody vasculitis patients. Kidney Int Rep. 2022;7(11):2537-2538. doi: 10.1016/j.ekir.2022.08.019

37. Ocon AJ, Mustafa SS. Real-world experience of tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) in rheumatologic patients on rituximab. J Clin Rheumatol. 2022;29(2):109-111. doi: 10.1097/RHU.0000000000001907

38. Nguyen Y, Flahault A, Chavarot N, Melenotte C, Cheminant M, Deschamps P, et al.; AP-HP-Centre Monoclonal Antibodies Working Group. Pre-exposure prophylaxis with tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) for COVID-19 among 1112 severely immunocompromised patients. Clin Microbiol Infect. 2022;28(12):1654.e1-1654.e4. doi: 10.1016/j.cmi.2022.07.015

39. Calabrese C, Kirchner E, Villa-Forte A, Hajj-Ali RA, Moss BP, Fernandez JP, et al. Early experience with tixagevimab/cilgavimab pre-exposure prophylaxis in patients with immunemediated inflammatory disease undergoing B cell depleting therapy and those with inborn errors of humoral immunity. RMD Open. 2022;8(2):e002557. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002557

40. Kertes J, Shapiro Ben David S, Engel-Zohar N, Rosen K, Hemo B, Kantor A, et al. Association between AZD7442 (tixagevimab-cilgavimab) administration and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection, hospitalization, and mortality. Clin Infect Dis. 2023;76(3):e126-e132. doi: 10.1093/cid/ciac625

41. Бекетова ТВ, Бабак ВВ, Супрун МД. Течение и исходы COVID-19 у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ритуксимаб, меполизумаб): итоги первых 8 месяцев пандемии. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):37-46. doi: 10.47360/1995-4484-2021-37-46