Эффективность олокизумаба в отношении коморбидного депрессивного расстройства у больных ревматоидным артритом: предварительные результаты исследования

Актуальность. Интерлейкин (ИЛ) 6 играет важную роль в патогенезе коморбидной ревматоидному артриту (РА) депрессии, а ингибиторы ИЛ-6, используемые для лечения больных РА, могут обладать антидепрессивным эффектом.

Цель исследования – оценить эффективность российского ингибитора ИЛ-6 олокизумаба (ОКЗ) в отношении симптомов депрессии у больных с умеренной/высокой активностью ревматоидного артрита.

Материал и методы. К настоящему времени включено 49 больных РА, из них 43 (87,7%) женщины; средний возраст пациентов – 47,8±12,8 года. У большинства пациентов отмечалась высокая активность РА по индексам DAS28-СРБ (Disease Activity Score с определением уровня C-реактивного белка) – 89,8%, SDAI (Simplified Disease Activity Index) – 79,6%, CDAI (Clinical Disease Activity Index) – 75,5%, а также неэффективность стабильной 12-недельной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). У всех пациентов психиатром в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра в ходе полуструктурированного интервью диагностирована депрессия (хроническая или рекуррентная) различной степени выраженности. На неделе 0 все пациенты рандомизированы методом последовательных номеров в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп: в первой проводилось лечение БПВП+ОКЗ 64 мг подкожно 1 раз в 4 недели (n=18); во второй – БПВП+ОКЗ 64 мг подкожно 1 раз в 4 недели + психофармакотерапия (ПФТ; n=26); в третьей – БПВП+ПФТ (n=5). Продолжительность исследования составила 24 недели. Динамика выраженности депрессии оценивалась по шкалам PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9), MADRS (Montgomery – Asberg Depression Rating Scale); тревоги – по HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale); использовались также экспериментально-психологические проективные методики.

Результаты. После 12 и 24 недель терапии отмечено статистически значимое уменьшение выраженности депрессии и тревоги во всех группах пациентов. Однако конечные и исходные значений всех шкал были статистически значимо больше (р<0,05) в группах пациентов, получающих ПФТ: БПВП+ОКЗ+ПФТ (Δ_{PHQ-9 24–0} =–6,75±3,91; Δ_{MADRS 24–0} =–22,5±4,83; Δ_{HAM-A 24-0} =–14,6±5,37) и БПВП+ПФТ (Δ_{PHQ-9 24–0} =–15,5±3,53; Δ_{MADRS 24–0} =–25,0±1,41; Δ_{HAM-A 24-0} =–18,5±3,53), – по сравнению с группой БПВП+ОКЗ (Δ_{PHQ-9 24-0} =–4,00±3,89; Δ_{MADRS 24-0} =–5,75±8,29; Δ_{HAM-A 24–0} =–8,50±8,21). По данным полуструктурированного интервью с психиатром и проективных экспериментально-психологических методик доля больных без депрессии через 24 недели после начала терапии была статистически значимо выше в группах пациентов, получавших ПФТ: 90% в группе БПВП+ОКЗ+ПФТ, 100% в группе БПВП+ПФТ и лишь 25% в группе БПВП+ОКЗ. Терапия ОКЗ способствовала нормализации ночного сна, но не приводила к уменьшению частоты и выраженности когнитивных нарушений.

Выводы. ОКЗ обладает антидепрессивным эффектом при применении у пациентов с ревматоидным артритом, приводит к уменьшению частоты нарушений сна, но полный регресс симптомов депрессии при назначении ОКЗ без ПФТ возможен только у 25% больных, преимущественно у пациентов с малой депрессией. Оптимальным для полного регресса депрессии, тревоги и уменьшения частоты и выраженности когнитивных нарушений является сочетание ОКЗ и ПФТ.

1. Liao KP, Karlson EW. Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH (eds). Rheumatology. Elsevier Mosby: Maryland Heights, MO, USA;2015:691-697.

2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388:2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

3. Dougados M, Soubrier M, Antunez A, Balint P, Balsa A, Buch MH, et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: Results of an international, cross-sectional study (COMORA). Ann Rheum Dis. 2014;73(1):62-68. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204223

4. Vitturi BK, Nascimento BAC, Alves BR, de Campos FSC, Torigoe DY. Cognitive impairment in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Neurosci. 2019;69:81-87. doi: 10.1016/j.jocn.2019.08.027

5. Абрамкин АА, Лисицина ТА, Вельтищев ДЮ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, Глухова СИ, и др. Рекуррентная депрессия и выраженность суставной деструкции у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2020;92(5):22-32. doi: 10.26442/00403660.2020.05.000624

6. Ionescu CE, Popescu CC, Agache M, Dinache G, Codreanu C. Depression in rheumatoid arthritis: A narrative review – Diagnostic challenges, pathogenic mechanisms and effects. Medicina. 2022;58:1637. doi: 10.3390/medicina58111637

7. Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: Comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016;21(12):1696-1709. doi: 10.1038/mp.2016.3

8. Khandaker GM, Dantzer R, Jones PB. Immunopsychiatry: Important facts. Psychol Med. 2017;47(13):2229-2237. doi: 10.1017/S0033291717000745

9. Ting EY, Yang AC, Tsai SJ. Role of interleukin-6 in depressive disorder. Int J Mol Sci. 2020;21(6):2194. doi: 10.3390/ijms21062194

10. Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений, и мишень для терапии ревматических заболеваний и депрессивных расстройств. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):318-327. doi: 10.14412/1995-4484-2019-318-327

11. Drevets WC, Wittenberg GM, Bullmore ET, Manji HK. Immune targets for therapeutic development in depression: Towards precision medicine. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):224-244. doi: 10.1038/s41573-021-00368-1

12. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, Ivanova M, Korneva E, Krechikova DG, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

13. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen ME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(12):1661-1668. doi: 10.1136/ard-2022-222630

14. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al.; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

15. Anderson JK, Zimmerman L, Caplan L, Michaud K. Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity Score-II (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score With ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(Suppl 11):S14-S36. doi: 10.1002/acr.20621

16. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-389. doi: 10.1192/bjp.134.4.382

17. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):50-55. doi: 10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x

18. Драгунская ЛС. Изучение признаков депрессивных состояний методом «Пиктограммы». Экспериментальные исследования в патопсихологии. М.;1976.

19. Логинова СВ, Рубинштейн СЯ. О применении метода «пиктограмм» для экспериментального исследования мышления психических больных. М.;1972.

20. Зейгарник БВ. Нарушения мышления у психически больных: экспериментально-психологическое исследование. М.;1958.

21. Зейгарник БВ. Патология мышления. М.:Издательство МГУ;1962.

22. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: Dimensions and practical applications. Health Qual Life Outcomes. 2003;9:20.

23. Herdman M, Gudex C, Lloyd A, Janssen M, Kind P, Parkin D, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual Life Res. 2011;20(10):1727-1736. doi: 10.1007/s11136-011-9903-x

24. Hewlett S, Dures E, Almeida C. Measures of fatigue: Bristol Rheumatoid Arthritis Fatigue Multi-Dimensional Questionnaire (BRAF MDQ), Bristol Rheumatoid Arthritis Fatigue Numerical Rating Scales (BRAF NRS) for severity, effect, and coping, Chalder Fatigue Questionnaire (CFQ), Checklist Individual Strength (CIS20R and CIS8R), Fatigue Severity Scale (FSS), Functional Assessment Chronic Illness Therapy (Fatigue) (FACIT-F), Multi-Dimensional Assessment of Fatigue (MAF), Multi-Dimensional Fatigue Inventory (MFI), Pediatric Quality Of Life (PedsQL) Multi-Dimensional Fatigue Scale, Profile of Fatigue (ProF), Short Form 36 Vitality Subscale (SF-36 VT), and Visual Analog Scales (VAS). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(Suppl 11):S263-S286. doi: 10.1002/acr.20579

25. Levis B, Sun Y, He C, Wu Y, Krishnan A, Bhandari PM, et al. Accuracy of the PHQ-2 alone and in combination with the PHQ-9 for screening to detect major depression: Systematic review and meta-analysis. JAMA. 2020;323(22):2290-2300. doi: 10.1001/jama.2020.6504

26. Wittenberg GM, Stylianou A, Zhang Y, Sun Y, Gupta A, Jagannatha PS, et al. Effects of immunomodulatory drugs on depressive symptoms: A mega-analysis of randomized, placebo-controlled clinical trials in inflammatory disorders. Mol Psychiatry. 2020;25(6):1275-1285. doi: 10.1038/s41380-019-0471-8

27. Behrens F, Burmester GR, Feuchtenberger M, Kellner H, Kuehne C, Liebhaber A, et al. Characterisation of depressive symptoms in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab during routine daily care. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(3):551-559. doi: 10.55563/clinexprheumatol/yu55rd

28. Tiosano S, Yavne Y, Watad A, Langevitz P, Lidar M, Feld J, et al. The impact of tocilizumab on anxiety and depression in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Clin Invest. 2020;50(9):e13268. doi: 10.1111/eci.13268

29. Salvadore G, Nash A, Bleys C. A double-blind, placebo-controlled, multicenter study of sirukumab as adjunctive treatment to a monoaminergic antidepressant in adults with major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2018;43:S292.

30. Girgis RR, Ciarleglio A, Choo T, Haynes G, Bathon JM, Cremers S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of tocilizumab, an interleukin-6 receptor antibody, for residual symptoms in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2018;43(6):1317-1323. doi: 10.1038/npp.2017.258

31. Bazzichi L, Nacci F, Sinigaglia L, Bianchino L, Caporali R. Subcutaneous tocilizumab alone or with a csDMARD in rheumatoid arthritis patients: Subanalysis of Italian data from a multicenter phase IIIb/IV trial. Clin Rheumatol. 2019;38(3):841-849. doi: 10.1007/s10067-018-4327-4

32. Strand V, Joseph G, van Hoogstraten H, Chen CI, Fan C, Carita P, et al. Impact of sarilumab on health related quality of life (HRQoL), fatigue, and sleep in rheumatoid arthritis patients at week 24-results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center study. Arthritis Rheumatol. 2014;66:1522.