Овариальный резерв при системной склеродермии

Цель исследования – оценить овариальный резерв у женщин с системной склеродермией (ССД) и проанализировать связь концентрации антимюллерова гормона (АМГ) с основными проявлениями заболевания и терапией.
Материал и методы. В одномоментное наблюдательное исследование включено 74 пациентки в возрасте от 18 до 40 лет с ССД; группу контроля составили 32 здоровые женщины соответствующего возраста. Концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютенизирующео гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола (Е2) и тестостерона определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay); количественное определение АМГ выполнялось с использованием стандартного хемилюминисцентного анализа на парамагнитных частицах в сыворотке крови. За норму принимали уровень АМГ 1,0–10,6 нг/мл. Уровень АМГ<1,0 нг/мл расценивался как показатель снижения овариального резерва.
Результаты. У пациенток с ССД уровень АМГ и тестостерона был статистически значимо ниже, чем в кон тро ле: 1,4 [0,5; 2,3] и 0,45 [0,2; 0,96] нг/мл против 2,4 [1,8; 3,3] (р=0,002) и 1,6 [0,97; 2,5] нг/мл (р=0,0001) соответственно. Концентрация пролактина и Е2 при ССД была выше, чем в контроле: 22,2 [14,0; 31,1] и 140,2 [102,4; 179,7] пг/мл против 10,2 [7,1; 16,6] (р=0,000002) и 95,3 [64,5; 130,0] нг/мл (р=0,002) соответственно. Снижение овариального резерва по уровню АМГ при ССД выявлялось статистически значимо чаще, чем в контроле: в 43% и 9,4% случаев соответственно (p=0,002). Риск снижения АМГ у пациентов с ССД был в 7 раз выше, чем в контроле (отношение шансов (ОШ) – 7,03; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ): 1,97–25,11). У больных ССД с низким овариальным резервом чаще выявлялись диффузная форма (46,9%) и подострое течение болезни (53,1%) по сравнению с теми, кто имел нормальный овариальный резерв (23,8% (р=0,033) и 23,4% (р=0,004) соответственно). Частота связанных с ССД органных поражений, иммунологических нарушений, содержание воспалительных маркеров и характер липидного спектра в группах с низким и нормальным уровнем АМГ не различались. Также не выявлено различий по схемам и дозам лечения базисными противовоспалительн ыми препаратами и глюкокортикоидами. Нарушения менструального цикла при ССД отмечались в 31% случаев, в контроле – в 6,2% (р=0,004). Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) была выявлена у 6,8% пациенток с ССД и ни у одной пациентки в группе контроля (р=0,02). Больные ССД с ПНЯ не отличались по возрасту, длительности болезни, клиническим проявлениям и терапии ССД от пациенток без ПНЯ.
Заключение. У больных ССД концентрация АМГ и тестостерона статистически значимо ниже, чем у здоровых женщин того же возраста. Снижение овариального резерва статистически значимо чаще выявлялось у женщин с ССД. Низкий овариальный резерв чаще выявлялся у пациенток с диффузной формой и подострым течением болезни. ПНЯ чаще наблюдалась в группе ССД. 

1. Denton C, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390 (10103):1685-1699. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30933-9

2. Овсянникова ОБ, Ананьева ЛП, Конева ОА, Гарзанова ЛА, Десинова ОВ, Шаяхметова РУ, и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в лечении системной склеродермии. Часть 2. Безопасность и осложнения. Современная ревматология. 2021;15(1):66-72. doi: 10.14412/1996-7012-2021-1-66-72

3. Jutiviboonsuk A, Salang L, Eamudomkarn N, Mahakkanukrauh A, Suwannaroj S, Foocharoen C. Prevalence and clinical associations with premature ovarian insufficiency, early menopause, and low ovarian reserve in systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2021;40(6):2267-2275. doi: 10.1007/s10067-020-05522-5

4. Steen V, Medsger T, Fertility and pregnancy outcome in women with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1999;42(4):763-768. doi: 10.1002/1529-0131(199904)42:4<763::AID-ANR21>3.0.CO;2-V

5. Bhadauria S, Moser DK, Clements PJ, Singh RR, Lachenbruch PA, Pitkin RM, et al. Genital tract abnormalities and female sexual function impairment in systemic sclerosis. Am J Obstet Gynecol. 1995;172(2 Pt 1):580-587. doi: 10.1016/0002-9378(95)90576-6

6. Nigam A, Prakash A, Sharma S, Kumar N. Premature ovarian failure – an unusual manifestation of systemic sclerosis. J Hum Reprod Sci. 2017;10(1):58-60. doi: 10.4103/jhrs.JHRS_77_16

7. Kauffman R, Castracane V. Premature ovarian failure associated with autoimmune polyglandular syndrome: Pathophysiological mechanisms and future fertility. J Womens Health (Larchmt). 2003;12(5):513-520. doi: 10.1089/154099903766651649

8. Kalantaridou S, Davis S, Nelson L. Premature ovarian failure. Endocrin Metab Clin. 1998;27:989-1006. doi: 10.1016/s0889-8529(05)70051-7

9. Anasti J. Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril. 1998;70:1-15. doi: 10.1016/s0015-0282(98)00099-5

10. Coulam C, Ryan R. Prevalence of circulating antibodies directed toward ovaries among women with premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol Microbiol. 1985;9:23-24. doi: 10.1111/j.1600-0897.1985.tb00336.x

11. Forges T, Monnier-Barbarino P, Faure G, Bene M. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. Hum Reprod Update. 2004;10:163-175. doi: 10.1093/humupd/dmh014

12. Gasparin AA, Chakr RM, Brenol CV, Palominos PE, Xavier RM, Souza L, et al. Hormônio anti-Mülleriano como preditor de reserva ovariana em pacientes lúpicas: Uma revisão [Anti-Müllerian hormone levels as a predictor of ovarian reserve in systemic lupus erythematosus patients: A review]. Rev Bras Reumatol. 2015;55(4): 363-367 (In Portuguese). doi: 10.1016/j.rbr.2014.05.008

13. Lee MM, Donahoe PK. Müllerian inhibiting substance: A gonadal hormone with multiple functions. Endocr Rev. 1993;14(2):152-164. doi: 10.1210/edrv-14-2-152

14. La Marca A, Stabile G, Artenisio A, Volpe A. Serum anti-Müllerian hormone throughout the human menstrual cycle. Hum Reprod. 2006;21(12):3103-3107. doi: 10.1093/humrep/del291

15. Visser J, De Jong F, Laven J, Themmen A. Anti-Müllerian hormone: A new marker for ovarian function. Reproduction. 2006; 131(1):1-9. doi: 10.1530/rep.1.00529

16. Fréour T, Mirallié S, Bach-Ngohou K, Denis M, Barrière P, Masson D. Measurement of serum anti-Müllerian hormone by Beckman Coulter ELISA and DSL ELISA: Comparison and relevance in assisted reproduction technology (ART). Clin Chim Acta. 2007;375(1-2):162-164. doi: 10.1016/j.cca.2006.06.013

17. Broekmans F, Kwee J, Hendriks D. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update. 2006;12(6):685-718. doi: 10.1093/humupd/dml034

18. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: An American College of Rheumato logy/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013;65(11):2737-2747. doi: 10.1002/art.38098

19. Henes M, Froeschlin J, Taran FA, Brucker S, Rall KK, Xenitidis T, et al. Ovarian reserve alterations in premenopausal women with chronic inflammatory rheumatic diseases: Impact of rheumatoid arthritis, Behçet’s disease and spondyloarthritis on anti-Müllerian hormone levels. Rheumatology (Oxford). 2015;54(9):1709-1712. doi: 10.1093/rheumatology/kev124

20. Власова ГА, Перминова СГ, Кошелева НМ. Подходы к реализации репродуктивной функции у женщин с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом. Гинекология. 2021;23(2):167-172. doi: 10.26442/20795696.2021.2.200739

21. Yalçın Bahat P, Kadiroğulları P, Topbas Selcuki NF, Yücel B, Çakmak K, Üreyen Özdemir E. Ovarian reserve in patients with ankylosing spondylitis. Arch Gynecol Obstet. 2021;303(1):189-193. doi: 10.1007/s00404-020-05824-8

22. Brouwer J, Laven J, Hazes J, Schipper I, Dolhain R. Levels of serum anti-Mullerian hormone, a marker for ovarian reserve, in women with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65:1534-1538. doi: 10.1002/acr.22013

23. Алекберова ЗС, Егорова ОН, Голоева РГ, Черкасова МВ. Антиммюллеров гормон при системной красной волчанке. Современная ревматология. 2021;15(1):105-110. doi: 10.14412/1996-7012-2021-1-105-110

24. Luo W, Mao P, Zhang L, Chen X, Yang Z. Assessment of ovarian reserve by serum anti-Müllerian hormone in patients with systemic lupus erythematosus: A meta-analysis. Ann Palliat Med. 2020;9(2):207-215. doi: 10.21037/apm.2020.02.11

25. Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18(1):107-134. doi: 10.1210/edrv.18.1.0291

26. Vural B, Caliskan E, Doger E, Ercin C. Uterine prolapse in a young nulligravida with scleroderma and premature ovarian failure. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2003;16:415-417. doi: 10.1007/s00192-004-1269-y

27. Esteves SC, Roque M, Bedoschi GM, Conforti A, Humaidan P, Alviggi C. Defining low prognosis patients undergoing assisted reproductive technology: POSEIDON criteria-the why. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;17(9):461. doi: 10.3389/fendo.2018.00461

28. Сигидин ЯА, Гусева НГ, Иванова ММ. Диффузные болезни соединительной ткани. Руководство для врачей. М.:Медицина;2004.

29. Mok C, Lau C, Wong R. Risk factors for ovarian failure in patients with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy. Arthritis Rheum. 1998;41:831-837. doi: 10.1002/1529-0131 (199805)41:5<831::AID-ART9>3.0.CO;2-1

30. Laskari K, Zintzaras E, Tzioufas AG. Ovarian function is preserved in women with severe systemic lupus erythematosus after a 6-month course of cyclophosphamide followed by mycophenolate mofetil. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(1):83-86.

31. Ioannidis J, Katsifis G, Tzioufas A, Moutsopoulos H. Predictors of sustained amenorrhea from pulsed intravenous cyclophosphamide in premenopausal women with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2002;29(10):2129-2135.

32. D’Angelo S, Cuomo G, Paone C, Colutta E, La Montagna G, Valentini G. Low-dose intravenous cyclophosphamide in systemic sclerosis: A preliminary safety study. Clin Rheumatol. 2003;22(6):393-396. doi: 10.1007/s10067-003-0756-8

33. Vinet É, Bernatsky S, Hudson M, Pineau CA, Baron M; Canadian Scleroderma Research Group. Effect of menopause on the modified Rodnan skin score in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2014;16(3):R130. doi: 10.1186/ar4587