Синдром Шнитцлер – опыт диагностики, подходы к терапии, ведение пациентов по данным многоцентровой российской когорты

Цель исследования – представить опыт диагностики, ведения, терапии ингибиторами интерлейкина (иИЛ) 1 пациентов с синдромом Шнитцлер (СШц) по данным многоцентровой российской когорты.

Материал и методы. В наблюдательное исследование за 10-летний период (2012–2022 гг.) из двух центров (ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) включено 17 пациентов с СШц, которые поступали в стационар или наблюдались амбулаторно, среди них 8 женщин и 9 мужчин. Диагноз у всех соответствовал Страсбургским диагностическим критериям.

Результаты. Возраст пациентов на момент включения в исследование варьировал от 25 до 81 года (медиана – 53 [46; 56] года), возраст дебюта болезни – от 20 до 72 лет (медиана – 46 [39; 54] лет), длительность заболевания до постановки диагноза – от 1 до 35 лет, у 3 больных она превышала 10 лет, у остальных составляла от 1 до 8 лет (медиана – 6,5 [3; 6] лет). Всем пациентам на догоспитальном этапе были исключены инфекционные и лимфопролиферативные заболевания, моногенные аутовоспалительные заболевания (АВЗ) – CAPS, TRAPS, HIDS. У всех направляющим диагнозом была болезнь Стилла взрослых (БСВ). Клинические проявления заболевания у всех пациентов включали: утомляемость, вялость, усталость, уртикарные кожные высыпания и лихорадочный синдром; в 6 (35,3%) случаях высыпания сопровождались зудом. Оссалгии выявлены у 12 (70,6%), артралгии – у 16 (94,1%), артрит – у 9 (52,9%), миалгии – у 7 (41,2%), потеря веса – у 4 (23,5%), лимфаденопатия – у 6 (35,3%), увеличение печени – у 6 (35,3%), перикардит – у 4 (23,5%), ангиоотеки – у 6 (35,3%), покраснение и сухость в глазах – у 3 (17,6%), боли в горле – у 2 (11,8%), боли в животе – у 1 (5,9%), дистальная полинейропатия – у 2 (11,8%), парестезии – у 1 (5,9%), хондрит ушных раковин – у 1 (5,9%) больного. Моноклональная гаммапатия выявлялась в 100% случаев с уровнем секреции 2,9–15,1 г/л: IgMk (n=10; 64,7%), реже – IgMλ (n=2), IgGk (n=2), IgGλ (n=1), IgAλ (n=1). Белок Бен-Джонса не выявлен ни у одного. У всех пациентов отмечалось повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня С-реактивного белка (СРБ). 16 (94,1%) пациентов до включения в исследование получали глюкокортикоиды (ГК) с временным эффектом и его ускользанием при снижении дозы или отмене, 7 – базисные противовоспалительные препараты, включая метотрексат (n=5), гидроксихлорохин (n=2), циклофосфамид (n=1); все применяли нестероидные противовоспалительные препараты, антигистаминные препараты, генно-инженерные биологические препараты, включая анти-В-клеточный препарат ритуксимаб (n=1), моноклональные антитела к IgE – омализумаб (n=2; 1 – без эффекта, 1 – частичный эффект), иИЛ-1 канакинумаб (n=10; 58,8%) подкожно 1 раз в 8 недель, анакинру (n=4; 23,5%) подкожно ежедневно. Длительность применения анакинры, которая назначалась в тестовом режиме, варьировала от 1 недели до 2,5 месяцев с дальнейшим переключением на канакинумаб у 3 пациентов. Длительность использования канакинумаба к моменту анализа колебалась от 7 месяцев до 8 лет. На фоне лечения иИЛ-1 у 10 из 11 больных (90,9%) получен полный ответ со стороны клинических проявлений заболевания, а также снижение СОЭ и уровня СРБ в течение нескольких дней. У 1 пациентки на введение анакинры получен частичный ответ, а при переходе на канакинумаб эффект от лечения был окончательно утерян. Одна пациентка получала иИЛ-6 в течение 8 месяцев с неполным эффектом и переходом на анакинру с положительной динамикой. Таким образом, изначально анакинра была назначена 4 пациентам и заменена на канакинумаб у 2 из них; канакинумаб как первый препарат начали получать 7 пациентов. Лечение анакинрой было продолжено у 2, канакинумабом – у 9 больных. У 1 пациента ввиду стойкого отсутствия рецидивов интервал между введениями канакинумаба был увеличен до 5 месяцев без признаков реактивации, однако в последующем на фоне стресса и рецидивов заболевания интервалы были сокращены до 4 месяцев. У этого же пациента на фоне лечения родился здоровый ребенок. Переносимость терапии у всех пациентов была удовлетворительной, серьезных нежелательных явлений не отмечено.

Заключение. СШц – редкое мультифакториальное/не моногенное АВЗ, которое необходимо дифференцировать с рядом ревматических заболеваний и других АВЗ. Дебют во взрослом возрасте, наличие рецидивирующих уртикарных высыпаний в сочетании с лихорадкой и другими проявлениями системного воспалительного ответа являются показанием для обследования на моноклональную секрецию. Применение иИЛ-1 короткого или длительного действия является высокоэффективным и безопасным методом лечения таких пациентов.

1. Hashkes PJ, Laxer RM, Simon A. Textbook of autoinflammation. Springer;2019.

2. Efthimiou P (ed.). Auto-inflammatory syndromes. Pathophisiology, diagnosis and management. Springer;2019.

3. Кузьмина НН, Салугина СО, Федоров ЕС. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. М.:ИМА-пресс;2012.

4. Darrieutort-Laffite C, Ansquer C, Aubert H, Kraeber-Bodéré F, Masseau A, Agard C, et al. Rheumatic involvement and bone scan features in Schnitzler syndrome: Initial and follow-up data from a single-center cohort of 25 patients. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):272. doi: 10.1186/s13075-020-02318-5

5. Borradori L, Rybojad M, Puissant A, Dallot A, Verola O, Morel P. Urticarial vasculitis associated with monoclonal IgM gammopathy: Schnitzler’s syndrome. Br J Dermatol. 1990;123:113-118. doi: 10.1111/j.1365-2133.1990.tb01831.x

6. Simon A, Asli B, Braun-Falco M, De Koning H, Fermand JP, Grattan C, et al. Schnitzler’s syndrome: Diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2013;68(5):562-568. doi: 10.1111/all.12129

7. Gameiro A, Gouveia M, Pereira M, Tellechea O, Gonçalo M. Clinical characterization and long-term follow-up of Schnitzler syndrome. Clin Exp Dermatol. 2016;41:461-467. doi: 10.1111/ced.12828

8. Lipsker D. The Schnitzler syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:38-45.

9. Vanderschueren S, van der Veen A. Schnitzler syndrome: Chronic urticaria in disguide: A single-centre report of 11 cases and a critical reappraisal of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2017;35:69-73.

10. Sokumbi O, Drage LA, Peters MS. Clinical and histopathologic review of Schnitzler syndrome: The Mayo Clinic experience (1972–2011). J Am Acad Dermatol. 2012;67:1289-1295.

11. de Koning HD., Bodar EJ., van der Meer JW; Schnitzler Syndrome Study Group. Schnitzler Syndrome: Beyond the case reports: Review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum. 2007;37: 137-148. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.04.001

12. Federici S, Martini A, Gattorno M. The central role of anti-IL-1 blockade in the treatment of monogenic and multi-factorial autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2013;4:351. doi: 10.3389/fimmu.2013.00351

13. Więsik-Szewczyk E, Felis-Giemza A, Dziuk M, Jahnz-Różyk K. Schnitzler syndrome in a 27-year-old man: Diagnostic and therapeutic dilemma in adult auto-inflammatory syndromes. A case report and literature review. Int J Gen Med. 2020;13:713-719. doi: 10.2147/IJGM.S265482

14. Asli B, Bienvenu B, Cordoliani F, Brouet JC, Uzunhan Y, Arnulf B, et al. Chronic urticaria and monoclonal IgM gammopathy (Schnitzler syndrome): Report of 11 cases treated with pefloxacin. Arch Dermatol. 2007;143(8):1046-1050. doi: 10.1001/arch-derm.143.8.1046

15. Gusdorf L, Asli B, Barbarot S, Néel A, Masseau A, Puéchal X, et al. Schnitzler syndrome: Validation and applicability of diagnostic criteria in real-life patients. Allergy. 2017;72(2):177-182. doi: 10.1111/all.13035

16. Krause K, Bonnekoh H, Ellrich A, Tsianakas A, Wagner N, Fischer J, et al. Long-term efficacy of canakinumab in the treatment of Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(6):1681-1686.e5. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.909

17. Lipsker D, Veran Y, Grunenberger F, Cribier B, Heid E, Grosshans E. The Schnitzler syndrome. Four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2001;80(1):37-44. doi: 10.1097/00005792-200101000-00004

18. Conlon NP, Hayden P, Barnes L, Doran M, O’Shea F, Feighery C. Schnitzler’s syndrome; a case highlighting the complications of long-standing acquired autoinflammation. Eur J Dermatol. 2014;24(3):405-406. doi: 10.1684/ejd.2014.2345

19. Claes K, Bammens B, Delforge M, Evenepoel P, Kuypers D, Vanrenterghem Y. Another devastating complication of the Schnitzler syndrome: AA amyloidosis. Br J Dermatol. 2008;158(1):182-184. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08251.x

20. Néel A, Henry B, Barbarot S, Masseau A, Perrin F, Bernier C, et al. Long-term effectiveness and safety of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in Schnitzler’s syndrome: A French multicenter study. Autoimmun Rev. 2014;13(10):1035-1041. doi: 10.1016/j.autrev.2014.08.031

21. Szturz P, Sedivá A, Zurek M, Adam Z, Stork J, Cermáková Z, et al. Léčba anakinrou u Schnitzlersyndromu – výsledky první retrospektivní multicentrické studie šesti pacientů z České republiky [Anakinra treatment in Schnitzler syndrome – results of the first retrospective multicenter study in six patients from the Czech Republic]. Klin Onkol. 2014;27(2):111-126 (In Czech). doi: 10.14735/amko2014111

22. Szturz P, Adam Z, Hájek R, Mayer J. Successful anakinra therapy in 2 patients with Schnitzler syndrome. Onkologie. 2011;34(5):265-268. doi: 10.1159/000327816

23. Vandenhende MA, Bentaberry F, Morlat P, Bonnet F. Anakinra: An effective treatment in the Schnitzler syndrome. Joint Bone Spine. 2011;78(6):636-637. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.03.021

24. Dybowski F, Sepp N, Bergerhausen HJ, Braun J. Successful use of anakinra to treat refractory Schnitzler’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(2):354-357.

25. Gouveia AI, Micaelo M, Pierdomenico F, Freitas JP. Schnitzler syndrome: A dramatic response to anakinra. Dermatol Ther (Heidelb). 2016;6(2):299-302. doi: 10.1007/s13555-016-0108-7

26. Kluger N, Rivière S, Guillot B, Bessis D. Efficacy of interleukin 1 receptor antagonist (anakinra) on a refractory case of Schnitzler’s syndrome. Acta Derm Venereol. 2008;88(3):287-288. doi: 10.2340/00015555-0404

27. Koch A, Tchernev G, Chokoeva AA, Lotti T, Wollina U. Schnitzler syndrome responding to interleukin-1 antagonist anakinra. J Biol Regul Homeost Agents. 2015;29(1 Suppl):19-21.

28. Volz T, Wölbing F, Fischer J, Braun M, Maggoschitz I, Schaller M, et al. Dermal interleukin-1 expression and effective and long-lasting therapy with interleukin-1 receptor antagonist anakinra in Schnitzler syndrome. Acta Derm Venereol. 2012;92(4):393-394. doi: 10.2340/00015555-1307

29. Krause K, Tsianakas A, Wagner N, Fischer J, Weller K, Metz M, et al. Efficacy and safety of canakinumab in Schnitzler syndrome: A multicenter randomized placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):1311-1320. doi: 10.1016/j.jaci.2016.07.041

30. de Koning HD, Schalkwijk J, van der Ven-Jongekrijg J, Stoffels M, van der Meer JW, Simon A. Sustained efficacy of the monoclonal anti-interleukin-1 beta antibody canakinumab in a 9-month trial in Schnitzler’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1634-1638. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202192

31. Vanderschueren S, Knockaert D. Canakinumab in Schnitzler syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2013;42:413-416. doi: 10.1016/j.semarthrit.2012.06.003

32. Betrains A, Staels F, Vanderschueren S. Efficacy and safety of canakinumab treatment in Schnitzler syndrome: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2020;(50):636-642. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.05.002

33. Gorodetskiy VR, Salugina SO, Fedorov ES. Increasing the interval of canakinumab administration effectively supports the remission of Schnitzler’s syndrome. Case Rep Rheumatol. 2018;2018:5416907. doi: 10.1155/2018/5416907

34. Schnitzler L, Schubert B, Boasson M. Urticaire chronique, lesions osseuses, macroglobulinemie IgM maladie de Waldenstrom. Bull Soc Franc Derm Syph. 1974;81:363.

35. Tinazzi E, Puccetti A, Patuzzo G, Sorleto M, Barbieri A, Lunardi C. Schnitzler syndrome, an autoimmune-autoinflammatory syndrome: Report of two new cases and review of the literature. Autoimmun Rev. 2011;10(7):404-409. doi: 10.1016/j.autrev.2011.01.003

36. Aceituno Caño AM, Vogt Sánchez EA, León Ruiz L. Schnitzler’s syndrome: A case report. Med Clin (Barc). 2021;157(6):301-302. doi: 10.1016/j.medcli.2020.06.046

37. Yan R, Cao W, Liu X, Li F, Shen M. A Chinese case series of Schnitzler syndrome and complete remission in one tocilizumab-treated patient. Clin Rheumatol. 2020;39(12):3847-3852. doi: 10.1007/s10067-020-05204-2

38. Kim YS, Song YM, Bang CH, Seo HM, Lee JH, Park YM, et al. Schnitzler syndrome: A case report and review of literature. Ann Dermatol. 2018;30(4):483-485. doi: 10.5021/ad.2018.30.4.483

39. de Koning HD. Schnitzler’s syndrome: Lessons from 281 cases. Clin Transl Allergy. 2014;4:41. doi: 10.1186/2045-7022-4-41

40. Rowczenio DM, Pathak S, Arostegui JI, Mensa-Vilaro A, Omoyinmi E, Brogan P, et al. Molecular genetic investigation, clinical features, and response to treatment in 21 patients with Schnitzler syndrome. Blood. 2018;131(9):974-981. doi: 10.1182/blood-2017-10-810366

41. Chu CQ. Schnitzler syndrome and Schnitzler-like syndromes. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1190-1202. doi: 10.1097/CM9.0000000000002015

42. Takimoto-Ito R, Kambe N, Kogame T, Nomura T, Izawa K, Jo T, et al. Summary of the current status of clinically diagnosed cases of Schnitzler syndrome in Japan. Allergol Int. 2023;72(2):297-305. doi: 10.1016/j.alit.2022.11.004

43. Салугина СО, Городецкий ВР, Федоров ЕС, Лопатина НЕ, Евсикова МД. Синдром Шнитцлера: обзор литературы, собственное наблюдение, опыт лечения ингибитором интерлейкина-1 канакинумабом. Терапевтический архив. 2017;89(11):111-115. doi: 10.17116/terarkh20178911111-115

44. Bonnekoh H, Frischbutter S, Roll S, Maurer M, Krause K. Tocilizumab treatment in patients with Schnitzler syndrome: An open-label study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2486-2489.e4. doi: 10.1016/j.jaip.2021.01.024

45. Zampeli E, Marinos L, Karakatsanis SJ. Images of the month 1: Schnitzler syndrome: An acquired autoinflammatory syndrome. Clin Med (Lond). 2020;20(2):229-230. doi: 10.7861/clin-med.2019-0466

46. Eiling E, Schröder JO, Gross WL, Kreiselmaier I, Mrowietz U, Schwarz T. The Schnitzler syndrome: Chronic urticaria and monoclonal gammopathy – An autoinflammatory syndrome? J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6(8):626-631. doi: 10.1111/j.1610-0387.2008.06627.x

47. Landgren O, Graubard BI, Katzmann JA, Kyle RA, Ahmadizadeh I, Clark R, et al. Racial disparities in the prevalence of monoclonal gammopathies: A population-based study of 12,482 persons from the National Health and Nutritional Examination Survey. Leukemia. 2014;28(7):1537-1542. doi: 10.1038/leu.2014.34

48. Bertrand A, Feydy A, Belmatoug N, Fantin B. Schnitzler’s syndrome: 3-year radiological follow-up. Skeletal Radiol. 2007;36(2):153-156. doi: 10.1007/s00256-006-0093-5

49. Ferrando FJ, Pujol J, Hortells JL, Navarro M, Piñol J, Carapeto FJ. Schnitzler’s syndrome: Report of a case with bone osteolysis. J Investig Allergol Clin Immunol. 1994;4(4):203-205.

50. Schrödl K, Nigg A, Treitl M, Flaig M, Jansson A, Schulze-Koops H, et al. Schnitzler’s disease as an important differential diagnosis of chronic recurrent multifocal osteomyelitis: A case report. Case Rep Rheumatol. 2012;2012:318791. doi: 10.1155/2012/318791

51. Henning MAS, Jemec GBE, Ibler KS. Incomplete Schnitzler syndrome. Acta Dermatovenerol Croat. 2020;28(1):38-40.

52. Krause K. Complete remission in 3 of 3 anti-IL-6-treated patients with Schnitzler syndrome. JACI. 2012;129(3):8848-8850. doi: 10.1016/j.jaci.2011.10.031

53. Сrisafulli F, Airo P, Franceschini F, Tincani A, Frassi M. FRI0480 Schnitzler’s syndrome: Description of an Italian multicenter cohort. Ann Rheum Dis. 2020;79:837. doi: 10.1136/ann-rheumdis-2020-eular.3770