Динамика модифицированных факторов сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом на фоне 5-летней терапии ингибитором рецепторов интерлейкина 6

Влияние ингибитора рецепторов интерлейкина (ИЛ) 6 на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом (РА) остается малоизученным, особенно при его длительном применении.
Цель исследования – изучить влияние терапии ингибитором рецепторов интерлекина 6 тоцилизумабом (ТЦЗ) на динамику модифицируемых факторов риска (ФР), суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР), структурные изменения сонных артерий (СА) и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с ревматоидным артритом в течение 260-недельного периода наблюдения.
Материал и методы. В исследование включены 37 пациентов с активным РА (32 женщины, 5 мужчин) с неэффективностью и/или непереносимостью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП); медиана возраста составила 56 [48; 68] лет, продолжительности болезни – 92 [49; 158] месяца; оценка по DAS28 (Disease Activity Score 28) – 6,2 [5,5; 6,7]. Все больные были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ), 86% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Всем пациентам назначался ТЦЗ по 8 мг/кг внутривенно (в/в) каждые 4 недели. 60% больных позднее перешли на подкожное введение препарата в дозе 162 мг 1 раз в неделю. Медиана продолжительности курса в/в инфузий у них составила 192 [176; 210] недели. У 51% пациентов с РА проводилась монотерапия ТЦЗ, у 49% – комбинированная терапия ТЦЗ с БПВП. Статины получали 17 (46%) больных (7 из них начали эту терапию до включения в исследование, 10 – после). Всем пациентам проведена оценка традиционных ФР; рассчитан суммарный ССР по шкале mSCORE; атеросклеротическое поражение сосудов диагностировалось при обнаружении атеросклеротических бляшек СА. Медиана периода наблюдения составила 260,4 [251,5; 283,4] недели.
Результаты. После 260 недель терапии ТЦЗ ремиссия РА наблюдалась у 32 (86%), низкая активность – у 5 (14%) больных. За время наблюдения частота модифицируемых ФР и суммарный ССР статистически значимо не изменились; зафиксировано повышение индекса массы тела (ИМТ) на 11%; уменьшилось число больных с гиперхолестеринемией и сниженным уровнем холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). У пациентов без терапии статинами статистически значимых изменений в липидном спектре крови замечено не было. В группе пациентов, получающих статины, было отмечено увеличение содержания ХС ЛПВП на 43%, снижение уровня ХС на 15%, индекса атерогенности – на 56% (p<0,01 во всех случаях); выявлены ассоциации между ∆ХС и ∆С-реактивного белка (СРБ) (r=0,35; p=0,04), ∆ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ∆СРБ (r=0,41; р=0,03). Статистически значимых структурных изменений СА у больных РА к концу 260-й недели терапии ТЦЗ выявлено не было. Исходно толщина комплекса «интима-медиа» (ТИМ) СА положительно умеренно коррелировала с возрастом (r=0,7; p<0,01), ИМТ (r=0,37; p<0,01), систолическим артериальным давлением (r=0,62; p<0,01) и слабо – с параметрами липидного спектра: ХС (r=0,29; p<0,01) и ХС ЛПНП (r=0,36; p<0,01). Новых ассоциаций ТИМ СА к концу наблюдения, как и связи величины ТИМ с показателями активности РА и проводимой терапией, выявлено не было. К окончанию исследования распределение больных по величине mSCORE и уровню ССР существенно не изменилось. Частота развития ССО составила 0,54 на 100 пациенто-лет за 260-недельный период применения ТЦЗ.
Заключение. На фоне длительной терапии ТЦЗ у больных РА не отмечено увеличения ССР и значимых структурных изменений СА. Необходимо динамическое наблюдение за липидным спектром крови и ССР у пациентов с РА, получающих ТЦЗ. Терапия статинами позволяет успешно контролировать дислипидемию у пациентов с РА, длительно получающих ТЦЗ.

1. England BR, Thiele GM, Anderson DR, Mikuls TR. Increased cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: Mechanisms and implications. BMJ. 2018;23(361):1036. doi: 10.1136/bmj.k1036

2. Balsa A, Lojo-Oliveira L, Alperi-López M, García-Manrique M, Ordóñez-Cañizares C, Pérez L, et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring in clinical practice: The Spanish cohort of the COMORA study. Reumatol Clin (Engl Ed). 2019;15(2):102-108. doi: 10.1016/j.reuma.2017.06.002

3. Насонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.:ГЭОТАР-Медиа;2020.

4. Baghdadi LR, Woodman RJ, Shanahan EM, Mangoni AA. The impact of traditional cardiovascular risk factors on cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(2):0117952. doi: 10.1371/journal.pone.0117952

5. Удачкина ЕВ, Новикова ДС, Попкова ТВ, Насонов ЕЛ. Роль интерлейкина 6 в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2013;7(3):25-32. doi: 10.14412/1996-7012-2013-7

6. Eltoft A, Arntzen KA, Wilsgaard T, Mathiesen EB, Johnsen SH. Interleukin-6 is an independent predictor of progressive atherosclerosis in the carotid artery: The Tromsø Study. Atherosclerosis. 2018;271:1-8.

7. Lubrano V, Gabriele M, Puntoni MR, Longo V, Pucci L. Relationship among IL-6, LDL cholesterol and lipid peroxidation. Cell Mol Biol Lett. 2015;20(2):310-322. doi: 10.1515/cmble-2015-0020

8. Barra LJ, Pope JE, Hitchon C, Boire G, Schieir O, Lin D, et al.; CATCH group. The effect of rheumatoid arthritis-associated autoantibodies on the incidence of cardiovascular events in a large inception cohort of early inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford). 2017;56(5):768-776. doi: 10.1093/rheumatology/kew474

9. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ. Атеросклероз: перспективы противовоспалительной терапии. Терапевтический архив. 2018;90(5):4-12. doi: 10.26442/terarkh20189054-12

10. McInnes IB, Thompson L, Giles JT, Bathon JM, Salmon JE, Beaulieu AD, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):694-702. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204345

11. Castagné B, Viprey M, Martin K, Schott A-M, Cucherat M, Soubrier M. Cardiovascular safety of tocilizumab: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2019;14(8):0220178. doi: 10.1371/journal.pone.0220178

12. Jones G, Wallace T, McIntosh MJ, Brockwell L, Gómez-Reino JJ, Sebba A. Five-year efficacy and safety of tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis who were methotrexateand biologic-naive or free of methotrexate for 6 months: The AMBITION study. J Rheumatol. 2017;44(2):142-146. doi: 10.3899/jrheum.160287

13. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

14. Комитет экспертов РКО. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(6 Прил. 2.):46.

15. Герасимова ЕВ, Попкова ТВ, Мартынова АВ, Кириллова ИГ, Маркелова ЕИ, Семашко АС, и др. Динамика традиционных модифицируемых факторов риска, суммарного сердечно-сосудистого риска и структурных изменений сонных артерий у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):84-92. doi: 10.47360/1995-4484-2021-84-92

16. Попкова ТВ, Новикова ДС, Панасюк ЕЮ, Авдеева АС, Удачкина ЕВ, Александрова ЕН, и др. Влияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови и ранние проявления атеросклероза у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2012;84(5):9-18.

17. Gabay C, McInnes IB, Kavanaugh A, Tuckwell K, Klearman M, Pulley J, et al. Comparison of lipid and lipid-associated cardiovascular risk marker changes after treatment with tocilizumab or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(10):1806-1812. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207872

18. Toussirot E. The Interrelations between biological and targeted synthetic agents used in inflammatory joint diseases, and obesity or body composition. Metabolites. 2020;10(3):107. doi: 10.3390/metabo10030107

19. Choi I, Sagawa A, Lee E, Lee EB, Song YW. Tocilizumab increases body weight and serum adipokine levels in patients with rheumatoid arthritis independently of their treatment response: A retrospective cohort study. J Korean Med Sci. 2020;35(22):e55. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e155

20. Tournadre A, Pereira B, Dutheil F, Giraud C, Courteix D, Sapin V, et al. Changes in body composition and metabolic profile during interleukin 6 inhibition in rheumatoid arthritis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(4):639-646. doi: 10.1002/jcsm.12189

21. Wada E, Tanihata J, Iwamura A, Takeda S, Hayashi YK, Matsuda R. Treatment with the anti-IL-6 receptor antibody attenuates muscular dystrophy via promoting skeletal muscle regeneration in dystrophin-/utrophin-deficient mice. Skelet Muscle. 2017;7(1):23. doi: 10.1186/s13395-017-0140-z

22. Ando K, Takahashi F, Kato M, Kaneko N, Doi T, Ohe Y, et al. Tocilizumab, a proposed therapy for the cachexia of interleukin 6-expressing lung cancer. PLoS One. 2014;9(7):e102436. doi: 10.1371/journal.pone.0102436

23. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2968-2980. doi: 10.1002/art.23940

24. Soubrier M, Pei J, Durand F, Gullestad L, John A. Concomitant use of statins in tocilizumab-treated patients with rheumatoid arthritis: A post hoc analysis. Rheumatol Ther. 2017;4(1):133-149. doi: 10.1007/s40744-016-0049-8

25. Hoffman E, Rahat MA, Feld J, Elias M, Rosner I, Kaly L, et al. Effects of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor antibody, on serum lipid and adipokine levels in patients with rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4633. doi: 10.3390/ijms20184633

26. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13:141. doi: 10.1186/ar3455

27. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration; Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF, Gregson J, Willeit P, Gorman DN, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012; 379(9822):1205-1213. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61931-4

28. Navarro G, Taroumian S, Barroso N, Duan L, Furs D. Tocilizumab in rheumatoid arthritis: A meta-analysis of efficacy and selected clinical conundrums. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(4):458-469. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.08.001

29. Kitas GD, Nightingale P, Armitage J, Sattar N, Belch JJF, Symmons DP. A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of atorvastatin for the primary prevention of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1437-1449. doi: 10.1002/art.40892

30. Abeles AM, Pillinge MH. Statins as antiinflammatory and immunomodulatory agents: A future in rheumatologic therapy? Arthritis Rheumatol. 2006;54(2):393-407. doi: 10.1002/art.21521

31. Halacoglu J, Shea LA. Cardiovascular risk assessment and therapeutic implications in rheumatoid arthritis. J Cardiovasc Transl Res. 2020;13:878-90. doi: 10.1007/s12265-020-09964-9

32. Tanaka T, Narazaki M, Ogata A, Kishimoto T. A new era for the treatment of inflammatory autoimmune diseases by interleukin-6 blockade strategy. Semin Immunol. 2014;26(1):88-96. doi: 10.1016/j.smim.2014.01.009

33. Cacciapaglia F, Anelli MG, Rinaldi A, Fornaro M, Lopalco G, Scioscia C, et al. Lipids and atherogenic indices fluctuation in rheumatoid arthritis patients on long-term tocilizumab treatment. Mediators Inflamm. 2018;2018:2453265. doi: 10.1155/2018/2453265

34. Kim SC, Solomon DH, Rogers JR, Gale S, Klearman M, Sarsour K, et al. Cardiovascular safety of tocilizumab versus tumor necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: A multi-database cohort study. Arthritis Rheumatol. 2017;69(6):1154-1164. doi: 10.1002/art.40084

35. Ferraz-Amaro I, Hernández-Hernández MV, Tejera-Segura B, Delgado-Frías E, Macía-Díaz M, Machado JD, et al. Effect of IL-6 receptor blockade on proprotein convertase subtilisin/kexin type9 and cholesterol efflux capacity in rheumatoid arthritis patients. Horm Metab Res. 2019;51(3):200-209. doi: 10.1055/a-0833-4627

36. Strang AC, Bisoendial RJ, Kootte RS, Schulte DM, DallingaThie GM, Levels JH, et al. Pro-atherogenic lipid changes and decreased hepatic LDL receptor expression by tocilizumab in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2013;229(1):174-181. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.04.031

37. Ruiz-Limón P, Ortega R, Arias de la Rosa I, Abalos-Aguilera MDC, Perez-Sanchez C, Jimenez-Gomez Y, et al. Tocilizumab improves the proatherothrombotic profile of rheumatoid arthritis patients modulating endothelial dysfunction, NETosis, and inflammation. Transl Res. 2017;183:87-103. doi: 10.1016/j.trsl.2016.12.003

38. Bacchiega BC, Bacchiega AB, Usnayo MJG, Bedirian R, Singh G, Pinheiro G. Interleukin 6 inhibition and coronary artery disease in a high-risk population: A prospective community-based clinical study. J Am Heart Assoc. 2017;6(3):e005038. doi: 10.1161/JAHA.116.005038

39. Ikonomidis I, Pavlidis G, Katsimbri P, Andreadou I, Triantafyllidi H, Tsoumani M, et al. Differential effects of inhibition of interleukin 1 and 6 on myocardial, coronary and vascular function. Clin Res Cardiol. 2019;108(10):1093-1101. doi: 10.1007/s00392-019-01443-9

40. Kume K, Amano K, Yamada S, Hatta K, Ohta H, Kuwaba N. Tocilizumab monotherapy reduces arterial stiffness as effectively as An open-label randomized controlled trial. J Rheumatol. 2011;38(10):2169-2171. doi: 10.3899/jrheum.110340

41. Chen DY, Chen YM, Hsieh TY, Hsieh CW, Lin CC, Lan JL. Significant effects of biologic therapy on lipid profiles and insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):52. doi: 10.1186/s13075-015-0559-8

42. Rao VU, Pavlov A, Klearman M, Musselman D, Giles JT, Bathon JM, et al. An evaluation of risk factors for major adverse cardiovascular events during tocilizumab therapy. Arthritis Rheumatol. 2015;67(2):372-380. doi: 10.1002/art.38920

43. Okazaki S, Sakaguchi M, Miwa K, Furukado S, Yamagami H, Yagita Y, et al. Association of interleukin-6 with the progression of carotid atherosclerosis: A 9-year follow-up study. Stroke. 2014;45(10):2924-2929. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005991

44. Puz P, Lasek-Bal A. Repeated measurements of serum concentrations of TNF-alpha, interleukin-6 and interleukin-10 in the evaluation of internal carotid artery stenosis progression. Atherosclerosis. 2017;263:97-103. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.008

45. Pauli N, Puchałowicz K, Kuligowska A, Krzystolik A, Dziedziejko V, Safranow K, et al. Associations between IL-6 and echoparameters in patients with early onset coronary artery disease. Diagnostics (Basel). 2019;9(4):189. doi: 10.3390/diagnostics9040189

46. Zhang J, Xie F, Yun H, Chen L, Muntner P, Levitan EB, et al. Comparative effects of biologics on cardiovascular risk among older patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(10):1813-1818. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207870

47. Grange S, Schmitt C, Ganeshalingam K, Choy EH. Tocilizumab did not significantly increase serum cholesterol levels in healthy subjects. Rheumatology (Oxford). 2014;53:95-96. doi: 10.1093/rheumatology/keu101.023

48. Specker C, Aringer M, Burmester GR, Killy B, Hofmann MW, Kellner H, et al. The safety and effectiveness of tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis and in patients with comorbidities associated with age. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(9):1657-1665. doi: 10.55563/clinexprheumatol/f7ff6q

49. Specker C, Alberding A, Aringer M, Burmester GR, Flacke JP, Hofmann MW, et al. ICHIBAN, a non-interventional study evaluating tocilizumab long-term effectiveness and safety in patients with active rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2021;39(2):319-328. doi: 10.55563/clinexprheumatol/3qdgi1

50. Jones G, Panova E. New insights and long-term safety of tocilizumab in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018;10(10):195-199. doi: 10.1177/1759720X18798462

51. Gale S, Trinh H, Tuckwell K, Collinson N, Stone JH, Sarsour K, et al. Adverse events in giant cell arteritis and rheumatoid arthritis patient populations: Analyses of tocilizumab clinical trials and claims data. Rheumatol Ther. 2019;6(1):77-88. doi: 10.1007/s40744-019-0139-5