Связь цитокинового профиля и антител к посттрансляционным модификациям белков у пациентов с ревматоидным артритом (предварительные данные)

Цель исследования – изучить связь уровня цитокинов и значений антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и антител к карбамилированным белкам (анти-Карб) у пациентов с ревматоидным артритом (РА).

Материалы и методы. В исследование были включены 106 пациентов с достоверным диагнозом ревматоидного артрита. Определение анти-Карб и АЦЦП проводилось методом иммуноферментного анализа. Концентрацию 27 цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР.

Результаты. Пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от значений АЦЦП и анти-Карб. При сравнении иммунологических подгрупп у АЦЦП(+) пациентов отмечены более высокие концентрации интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, основного фактора роста фибробластов, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ), гранулоцитарно-макрофагального КСФ, интерферона γ (ИФН-γ), ИФН-γ-индуцируемого белка, моноцитарного хемотаксического белка 1, макрофагального белка воспаления 1α (МБВ-1α), тромбоцитарного фактора роста bb, фактора некроза опухоли α и васкулоэндотелиального фактора роста. У АЦЦП(–) пациентов были выше значения ИЛ-5, ИЛ-9, эотаксина, МБВ-1β и RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted). В подгруппе АЦЦП(–) пациентов выявлена обратная корреляция между ИЛ-5 и суммарным счетом Шарпа, между ИЛ-9 и DAS28-СРБ (Disease Activity Score 28 с определением уровня C-реактивного белка). У анти-Карб(–) пациентов (n=73) зафиксированы более высокие значения ИЛ-17.

Выводы. Для РА как гетерогенного заболевания характерно наличие различных клинико-иммунологических субтипов, выделение которых может иметь важное значение для совершенствования персонифицированной терапии.

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1

2. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Дибров ДА. Ревматоидный артрит как клинико-иммунологический синдром: фокус на серонегативный субтип заболевания. Научно-практическая ревматология. 2023;61(3):276-291.doi: 10.47360/1995-4484-2023-276-291

3. Gravallese EM, Firestein GS. Rheumatoid arthritis – Common origins, divergent mechanisms. N Engl J Med. 2023;388(6):529- 542. doi: 10.1056/NEJMra2103726

4. McGonagle D, Watad A, Savic S. Mechanistic immunological based classification of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2018;17(11):1115-1123. doi: 10.1016/j.autrev.2018.06.001

5. McInnes IB, Buckley CD, Isaacs JD. Cytokines in rheumatoid arthritis – Shaping the immunological landscape. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):63-68. doi: 10.1038/nrrheum.2015.171

6. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77(2):175-187. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555

7. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-419. doi: 10.14412/1995-4484-2017-409-419

8. Насонов ЕЛ. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):397-420. doi: 10.47360/1995-4484-2023-397-420

9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

10. Prevoo ML, van’t Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38(1):44-48. doi: 10.1002/art.1780380107

11. Kondo N, Kuroda T, Kobayashi D. Cytokine networks in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci. 2021;22(20):10922. doi: 10.3390/ijms222010922

12. Новиков АА, Александрова ЕН, Диатроптова МА, Насонов ЕЛ. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2010;48(2):71-82. doi: 10.14412/1995-4484-2010-1420

13. Reyes-Castillo Z, Palafox-Sánchez CA, Parra-Rojas I, MartínezBonilla GE, del Toro-Arreola S, Ramírez-Dueñas MG, et al. Comparative analysis of autoantibodies targeting peptidylarginine deiminase type 4, mutated citrullinated vimentin and cyclic citrullinated peptides in rheumatoid arthritis: Associations with cytokine profiles, clinical and genetic features. Clin Exp Immunol. 2015;182(2):119-131. doi: 10.1111/cei.12677

14. Reyes-Pérez IV, Sánchez-Hernández PE, Muñoz-Valle JF, Martínez-Bonilla GE, García-Iglesias T, González-Díaz V, et al. Cytokines (IL-15, IL-21, and IFN-γ) in rheumatoid arthritis: Association with positivity to autoantibodies (RF, anti-CCP, anti-MCV, and anti-PADI4) and clinical activity. Clin Rheumatol. 2019;38(11):3061-3071. doi: 10.1007/s10067-019-04681-4

15. Meyer PW, Hodkinson B, Ally M, Musenge E, Wadee AA, Fickl H, et al. Circulating cytokine profiles and their relationships with autoantibodies, acute phase reactants, and disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2010;2010:158514. doi: 10.1155/2010/158514

16. Hitchon CA, Alex P, Erdile LB, Frank MB, Dozmorov I, Tang Y, et al. A distinct multicytokine profile is associated with anti-cyclical citrullinated peptide antibodies in patients with early untreated inflammatory arthritis. J Rheumatol. 2004;31(12):2336-2246.

17. Hueber W, Tomooka BH, Zhao X, Kidd BA, Drijfhout JW, Fries JF, et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: Anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):712-719. doi: 10.1136/ard.2006.054924

18. Новиков АА, Александрова ЕН, Лукина ГВ. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите. Альманах клинической медицины. 2019;47(5):393-399. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-058

19. Kokkonen H, Söderström I, Rocklöv J, Hallmans G, Lejon K, Rantapää Dahlqvist S. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62(2):383-391. doi: 10.1002/art.27186

20. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, Lahey LJ, Derber LA, Chandra PE, et al. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7(5):e35296. doi: 10.1371/journal.pone.0035296

21. Chen Z, Andreev D, Oeser K, Krljanac B, Hueber A, Kleyer A, et al. Th2 and eosinophil responses suppress inflammatory arthritis. Nat Commun. 2016;7:11596. doi: 10.1038/ncomms11596

22. Pan Q, Walls AF, Pan Q. Editorial: Th2-associated immunity in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2022;13:975553. doi: 10.3389/fimmu.2022.975553

23. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Коротаева ТВ, Дубинина ТВ, Усачева ЮВ. Роль интерлейкина 17 в патогенезе ревматоидного артрита. Есть ли перспективы применения ингибиторов ИЛ-17? Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):165- 180. doi: 10.47360/1995-4484-2023-165-180

24. van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, Ramwadhdoebe TH, et al. Heterogeneous expression pattern of interleukin 17A (IL-17A), IL-17F and their receptors in synovium of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis: Possible explanation for nonresponse to anti-IL-17 therapy? Arthritis Res Ther. 2014;16(4):426. doi: 10.1186/s13075-014-0426-z

25. Mease PJ, Bhutani MK, Hass S, Yi E, Hur P, Kim N. Comparison of clinical manifestations in rheumatoid arthritis vs. spondyloarthritis: A systematic literature review. Rheumatol Ther. 2022;9(2):331-378. doi: 10.1007/s40744-021-00407-8

26. Robert M, Miossec P. IL-17 in rheumatoid arthritis and precision medicine: From synovitis expression to circulating bioactive levels. Front Med (Lausanne). 2019;5:364. doi: 10.3389/fmed.2018.00364

27. Gremese E, Tolusso B, Bruno D, Perniola S, Ferraccioli G, Alivernini S. The forgotten key players in rheumatoid arthritis: IL-8 and IL-17 – Unmet needs and therapeutic perspectives. Front Med (Lausanne). 2023;10:956127. doi: 10.3389/fmed.2023.956127

28. Merola JF, Espinoza LR, Fleischmann R. Distinguishing rheumatoid arthritis from psoriatic arthritis. RMD Open. 2018;4(2):e000656. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000656

29. McDonald S, Reed R, Baricevic-Jones I, Biologics in Rheumatoid Arthritis Genetics and Genomics Study Syndicate, Ling S, Plant D, et al. Can serum interleukin-17 and interleukin-10 levels predict response to biologic treatments in patients with rheumatoid arthritis? Rheumatology (Oxford). 2019;58(10):1872-1873. doi: 10.1093/rheumatology/kez147