Моногенный семейный аутовоспалительный Бехчето-подобный синдром/синдром гаплонедостаточности А20 — новая форма аутовоспалительной патологии. Обзор литературы и описание случаев

Моногенный семейный аутовоспалительный Бехчето-подобный синдром/синдром гаплонедостаточности А20 – наследственное аутовоспалительное заболевание (АВЗ), относящееся к группе убиквитинопатий, обусловленное мутацией гена TNFAIP3, кодирующего белок А20 с аутосомно-доминантным механизмом наследования, клиническая картина которого напоминает болезнь Бехчета (ББ). В основе патогенеза лежит снижение на 50% функции белка-ингибитора ядерного фактора каппа-би NFkB, что приводит к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. В клинической картине наряду с рецидивирующим афтозным стоматитом и афтами гениталий, возникающими у большинства пациентов, имеет место воспалительное поражение кишечника. Поражение глаз отмечается реже, чем при спорадической ББ. Кроме того, в клинической картине возможно наличие артрита, кожных сыпей, поражения сердечно-сосудистой системы (перикардита), лихорадки. Наблюдается повышение острофазовых маркеров; в отличие от «классических» АВЗ, отмечается высокая частота обнаружения аутоантител. Может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку (СКВ), аутоимунный тиреоидит, гепатит и др. Представлено описание двух пациентов, проведено сопоставление с другим пациентом из России, описанным ранее. У всех пациентов отмечалось афтозное поражение рта и гениталий, симптомы, указывающие на поражение кишечника, которое доминировало в одном случае. У одного из пациентов доминировало поражение суставов в виде тяжелого полиартрита в сочетании с иммунологическими проявлениями, характерными для СКВ. У пациента с преимущественным поражением слизистых и кишечника выраженный клинический эффект достигнут при назначении ингибитора фактора некроза опухоли α адалимумаба; у пациентки с симптоматикой, напоминавшей СКВ, – при назначении анти-В-клеточного препарата ритуксимаба.

1. Федоров ЕС, Салугина СО, Кузьмина НН. Развитие учения об аутовоспалительных заболеваниях в XXI в. Научно-практическая ревматология. 2018;56(Прил 4):5-18. doi: 10.14412/1995-4484-2018-5-18

2. Vaster SJ, Kuis W, Grom A. Systemic JIA. New developments in understanding of the pathophysiology and therapy. Best Pract Clin Rheumatol. 2009;23:655-664. doi: 10.1016/j.berh.2009.09.003

3. Efthimiou P, Nandini Moorthy L, Mavragani CP, Skokos D, Fautrel B. Adult onset Still’s disease and autoinflammation. Intern J Inflammat. 2012;Article ID 964751. doi: 10.1155/2012/964751

4. Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1987;66:57-68. doi: 10.3109/03009748709102523

5. Volpi S, Picco P, Caorsi R, Candotti F, Gattorno M. Type I interferonopathies in pediatric rheumatology. Pediatr Rheum. 2016;14:35. doi: 10.1186/s12969-016-0094-4

6. Lo MS. Insights gained from the study of pediatric systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2018;9:1278. doi: 10.3389/fimmu.2018.01

7. Лисицына ТА, Алекберова ЗС, Голоева РГ, Давыдова ГА. Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):553-563. doi: 10.14412/1995-4484-2019-553-563

8. Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, Matsuda H, Wakisaka A, Aizawa M. Close association of HLA-Bw51 with Behçet’s disease. Arch Ophthalmol. 1982;100:1445-1458.

9. Алекберова ЗС. Болезнь Бехчета: этнос и семейная агрегация. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):244-246. doi: 10.14412/1995-4484-2016-244-246

10. Алекберова ЗС, Измаилова ФИ, Гусева ИА, Денисов ЛН, Глухова СИ, Попкова ТВ. HLA-B5/51 генотип: связь с клиническими проявлениями болезни Бехчета. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):367-370. doi: 10.14412/1995-4484-2015-367-370

11. Meguro A, Mizuki N, Gul A, Kitaichi N, Ohno S Behchet’s syndrome according to classical and population genetics. In: Behchet’s Syndrome. From Pathogenesis to Treatment. Springer;2014:25-37.

12. Алекберова ЗС, Крылов МЮ, Гусева ИА, Насонов ЕЛ. Антиген HLA-A26(10) не ассоциирован с болезнью Бехчета в смешанной мультиэтнической выборке больных. Медицинская генетика. 2012;11(6):35-38.

13. Gül A, Inanç M, Ocal L, Aral O, Koniçe M. Familial aggregation of Behçet’s disease in Turkey. Ann Rheum Dis. 2000;59:622-625. doi: 10.1136/ard.59.8.622

14. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, Stoffels M, Park YH, Zhang Y, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet. 2016;48(1):67-73. doi: 10.1038/ng.3459

15. Aksentijevich I, Zhou Q. NF-κB pathway in autoinflammatory diseases: Dysregulation of protein modifications by ubiquitin defines a new category of autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2017;8:399. doi: 10.3389/fimmu.2017.00399

16. Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. Genetic relationships between A20/TNFAIP3, chronic inflammation and autoimmune disease. Biochem Soc Trans. 2011;39:1086-1091. doi: 10.1042/BST0391086

17. Aeschlimann FA, Batu ED, Canna SW, Go E, Gül A, Hoffmann P, et al. A20 haploinsufficiency (HA20): Clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kBmediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2018;77(5):728-735. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212403

18. Gans MD, Wang H, Moura NS, Aksentijevich I, Rubinstein A. A20 haploinsufficiency presenting with a combined immunodeficiency. J Clin Immunol. 2020;40:1041-1044. doi: 10.1007/s10875-020-00823-5

19. Steiner A, Harapas CR, Masters SL, Davidson S. An update on autoinflammatory diseases: Relopathies. Curr Rheumatol Rep. 2018;20:39. doi: 10.1007/s11926-018-0749-x

20. Rood JE, Behrens EM. Inherited Autoinflammatory syndromes. Ann Rev Pathol. 2022;17:227-249. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-030121-041528

21. Zhou Q, Yu X, Demirkaya E, Deuitch N, Stone D, Tsai WL, et al. Biallelic hypomorphic mutations in a linear deubiquitinase define otulipenia, an early-onset autoinflammatory disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(36):10127-10132. doi: 10.1073/pnas.1612594113

22. Damgaard RB, Walker JA, Marco-Casanova P, Morgan NV, Titheradge HL, Elliott PR, et al. The deubiquitinase OTULIN is an essential negative regulator of inflammation and autoimmunity. Cell. 2016;166(5):1215-1230.e20. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.019

23. Yildiz M, Haslak F, Adrovic A, Sahin S, Koker O, Barut K, et al. Pediatric Behçet’s disease. Front Med (Lausanne). 2021;8:627192. doi: 10.3389/fmed.2021.627192

24. Kadowaki T, Kadowaki S, Ohnishi H A20 haploinsufficiency in East Asia. Front Immunol. 2021;12:780689. doi: 10.3389/fimmu.2021.780689

25. Yu M-P, Xu X-S, Zhou Q, Deuitch N, Lu M-P. Haploinsufficiency of A20 (HA20): Updates on the genetics, phenotype, pathogenesis and treatment. World J Pediatr. 2020;16:575-584. doi: 10.1007/s12519-019-00288-6

26. Потрохова ЕА, Балева ЛС, Якушева ЕН, Сафонова МП. Бехчета-подобный семейный аутовоспалительный синдром у ребенка, постоянно проживающего на территории, загрязненной радионуклидами. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(4):218.

27. Потрохова ЕА, Балева ЛС, Сипягина АЕ, Якушева ЕН, Сафонова МН. Бехчета-подобный семейный аутовоспалительный синдром. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(2):110-115. doi: 10.21508/1027-4065-2021-66-2-110-115

28. Matkava V, Salugina S, Nikishina I, Shapovalenko A, Fedorov E, Kolkhidova Z. A case report of haploinsufficiency of A20 in a Russian patient with Behҫet-like disease in pediatric rheumatogist practice. Pediatric Rheumatology. 2021;19(Suppl 1):73-74. doi: 10.1186/s12969-021-00632-z

29. Berteau F, Rouviere B, Delluc A, Nau A, Le Berre R, Sarrabay G, et al. Autosomic dominant familial Behçet disease and haploinsufficiency A20: A review of the literature. Autoimmun Rev. 2018;17(8):809-815. doi: 10.1016/j.autrev.2018.02.012

30. Li GM, Liu HM, Guan WZ, Xu H, Wu BB, Sun L. Expanding the spectrum of A20 haploinsufficiency in two Chinese families: Cases report. BMC Med Genet. 2019;20(1):124. doi: 10.1186/s12881-019-0856-1

31. Голоева РГ, Алекберова ЗС, Лисицына ТА, Степанова ЕА, Орлова ЛП. Поражение кишечника при болезни Бехчета. Терапевтический архив. 2019;91(5):111-119. doi: 10.26442/00403660.2019.05.000247

32. Кузьмина НН, Федоров ЕС, Салугина СО, Алекберова ЗС. Болезнь Бехчета у детей (российский опыт). Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):312-318. doi: 10.14412/1995-4484-2015-312-318