Иммунофенотипы системной красной волчанки – особенности клинических и лабораторных нарушений

Цель исследования – оценить субпопуляции В-лимфоцитов и особенности интерферонового (ИФН) статуса у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), уточнить взаимосвязь иммунологических показателей с клиническими проявлениями болезни.

Материал и методы. В анализ было включено 139 пациентов (123 (88%) женщины и 16 (12%) мужчин) с достоверным диагнозом СКВ. Длительность заболевания составила 3,0 [0,3; 12,0] года, SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) – 7 [4; 11] баллов, SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage Index) – 0 [0; 1] баллов. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови, включая определение В-клеток, общей популяции В-клеток памяти, непереключенных и переключенных В-клеток памяти, наивных, транзиторных В-клеток, плазмобластов, проводилось методом многоцветной проточной цитофлуорометрии. ИФН-статус оценивали по экспрессии ИФН-стимулированных генов (MX1, RSAD2, EPSTI1) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени

Результаты. Было выявлено два иммунологических «паттерна» – превалирующего иммунологического механизма патогенеза заболевания (СКВ) с преимущественной активацией ИФН I типа и с преимущественной активацией В-клеточного звена иммунной системы. Иммунологический фенотип с активацией ИФН I типа ассоциировался с высокой иммунологической активностью, преимущественным поражением кожи, лейкопенией, а фенотип с преимущественной активацией В-клеточного звена – с поражением почек и нервной системы.

Заключение. Результаты работы позволяют говорить о широком разнообразии иммунных механизмов, лежащих в основе патогенеза СКВ. Можно выделить ряд ведущих молекулярных «паттернов» патогенеза заболевания, которые необходимо учитывать для выбора эффективного «таргетного» препарата.

1. Насонов ЕЛ, Соловьев СК, Аршинов АВ. Системная красная волчанка: история и современность. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):397-412. doi: 10.47360/1995-4484-2022-397-412

2. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365:2110-2121. doi: 10.1056/NEJMra1100359

3. Kubo S, Nakayamada S, Yoshikawa M, Miyazaki Y, Sakata K, Nakano K, et al. Peripheral immunophenotyping identifies three subgroups based on T cell heterogeneity in lupus patients. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):2029-2037. doi: 10.1002/art.40180

4. Tipton CM, Fucile CF, Darce J, Chida A, Ichikawa T. Diversity, cellular origin and autoreactivity of antibody-secreting cell population expansions in acute systemic lupus erythematosus. Nat Immunol. 2015;16(7):755-765. doi: 10.1038/ni.3175

5. Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies. Lupus. 2016;25(8):850-856. doi: 10.1177/0961203316643172

6. Tanaka Y, Kubo S, Iwata S, Yoshikawa M, Nakayamada S. B cell phenotypes, signaling and their roles in secretion of antibodies in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2018:186:21-25. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.010

7. Longhi MP, Trumpfheller C, Idoyaga J, Caskey M, Matos I, Kluger C, et al. Dendritic cells require a systemic type I interferon response to mature and induce CD4+ Th1 immunity with poly IC as adjuvant. J Exp Med. 2009;206(7):1589-602. doi: 10.1084/jem.20090247

8. Le Bon A, Thompson C, Kamphuis E, Durand V, Rossmann C, Kalinke U, et al. Cutting edge: Enhancement of antibody responses through direct stimulation of B and T cells by type I IFN. J Immunol. 2006;176(4):2074-2078. doi: 10.4049/jimmunol.176.4.2074

9. Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G, Gaffney PM, Ortmann WA, Espe KJ, et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5):2610-2615. doi: 10.1073/pnas.0337679100

10. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. doi: 10.14412/1995-4484-2019-452-461

11. Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Меснянкина АА, Александрова ЕН, Панафидина ТА, Соловьев СК. Характеристика субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови у больных активной системной красной волчанкой. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62:418-422. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-7-418-422

12. Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Меснянкина АА, Панафидина ТА, Соловьев СК, Александрова ЕН, и др. Корреляция высокого уровня двойных негативных В-лимфоцитов периферической крови с активностью системной красной волчанки. Медицинский алфавит. 2016;19:27-28.

13. Меснянкина АА, Соловьев СК, Александрова ЕН, Алексанкин АП, Супоницкая ЕВ, Елонаков АВ, и др. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):252-260. doi: 10.14412/1995-4484-2017-252-260

14. Rodríguez-Bayona B, Ramos-Amaya A, Pérez-Venegas JJ, Rodríguez C, Brieva JA, Decreased frequency and activated phenotype of blood CD27 IgD IgM B lymphocytes is a permanent abnormality in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Res Ther. 2010;12(3):108. doi: 10.1186/ar3042

15. Ma K, Li J, Wang X, Lin X, Du W. TLR4+CXCR4+ plasma cells drive nephritis development in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1498-1506. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213615

16. Jacobi AM, Mei H, Hoyer BF, Mumtaz IM, Thiele K. HLADRhigh/CD27high plasmablasts indicate active disease in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):305-308. doi: 10.1136/ard.2008.096495

17. Toro -Domínguez D, Martorell-Marugán J, Goldman D, Petri M, Carmona-Sáez P, Alarcón-Riquelme ME. Stratification of systemic lupus erythematosus patients into three groups of disease activity progression according to longitudinal gene expression. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):2025-2035. doi: 10.1002/art.40653

18. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473

19. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

20. Насонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.

21. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29:288-291.

22. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3):363-369. doi: 10.1002/art.1780390303

23. Banchereau R, Hong S, Cantarel B, Baldwin N, Baisch J, Edens M, et al. Personalized immunomonitoring uncovers molecular networks that stratify lupus patients. Cell. 2016;165(3):551-565. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.008

24. Guthridge JM, Wagner CA, James JA. The promise of precision medicine in rheumatology. Nat Med. 2022;28(7):1363-1371. doi: 10.1038/s41591-022-01880-6

25. Bengtsson AA, Rönnblom L. Role of interferons in SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(3):415-428. doi: 10.1016/j.berh.2017.10.0

26. Eloranta ML, Rönnblom L. Cause and consequences of the activated type I interferon system in SLE. J Mol Med (Berl). 2016;94(10):1103-1110. doi: 10.1007/s00109-016-1421-4

27. Weckerle CE, Franek BS, Kelly JA, Kumabe M, Mikolaitis RA, Green SL, et al. Network analysis of associations between serum interferon-α activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1044-1053. doi: 10.1002/art.30187

28. Nakayamada S, Tanaka Y. Immune phenotype as a biomarker for systemic lupus erythematosus. Biomolecules. 2023;13(6):960. doi: 10.3390/biom13060960

29. Kosalka J, Jakiela B, Musial J. Changes of memory B- and T-cell subsets in lupus nephritis patients. Folia Histochem Cytobiol. 2016;54(1):32-41. doi: 10.5603/FHC.a2016.0005

30. Nakayamada S, Iwata S, Tanaka Y. Relevance of lymphocyte subsets to B cell targeted therapy in systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2015;18(2):208-218. doi: 10.1111/1756-185X.12534.18

31. Zhu L, Yin Z, Ju B, Zhang J, Wang Y, Lv X, et al. Altered frequencies of memory B cells in new-onset systemic lupus erythematosus patients. Clin Rheumatol. 2018;37(1):205-212. doi: 10.1007/s10067-017-3877-1