Доконтактная профилактика COVID-19 тиксагевимабом/цилгавимабом (Эвушелд) у 63 пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами, получающих лечение ритуксимабом: результаты двухлетнего наблюдения

Пациенты с ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами системными васкулитами (АНЦА-СВ) подвержены риску тяжелого течения COVID-19. В то же время у иммунокомпрометированных больных, в частности у получающих анти-В-клеточную терапию ритуксимабом (РТМ), поствакцинальный эффект может быть недостаточным. С 2022 г. для доконтактной профилактики COVID-19 используются вируснейтрализующие моноклональные антитела (МАТ) длительного действия тиксагевимаб и цилгавимаб (ТЦ, Эвушелд, AZD7442).
Цель исследования – оценить эффективность применения тиксагевимаба/цилгавимаба для доконтактной профилактики COVID-19 и его безопасность у пациентов с ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами системными васкулитами, получающих терапию ритуксимабом.
Материалы и методы. В проспективное исследование вошли 63 пациента с АНЦА-СВ, получающие РТМ. Медиана возраста составила 53 [19–79] года, соотношение мужчины:женщины – 1:1,1. С марта 2022 г. по июнь 2023 г. ТЦ вводили в суммарной дозе 300 мг и/или 600 мг. Наблюдение продолжали до апреля 2024 г. В ноябре 2023 г. и апреле 2024 г. одномоментно проводился телефонный и/или онлайн-опрос всех пациентов для выявления подтвержденных случаев COVID-19 и неблагоприятных реакций (НР). В ходе опроса использовали анкету удовлетворенности медикаментозным лечением, версия 9 (TSQM-9, Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, version 9). Учитывая продолжительность действия ТЦ (6 мес.), при анализе полученных результатов случаи COVID-19 подразделяли на две группы в зависимости от интервала после последнего введения ТЦ: до 6 мес. включительно – группа 1; более 6 мес. – группа 2.
Результаты. В течение двухлетнего периода наблюдения подтвержденный COVID-19 выявлен у 31,7% пациентов, медиана промежутка между последним введением ТЦ и развитием COVID-19 составляла 5,5 [2–19] месяца. В группе 1, включавшей 12 случаев COVID-19, у 92% пациентов заболевание протекало в легкой форме, только у 1 больного сопровождалось поражением легких, летальные исходы отсутствовали. В группе 2 COVID-19, выявленный после прекращения действия ТЦ у 9 пациентов, в 89% случаев сопровождался поражением легких, в 78% потребовал госпитализации, у 2 пациентов – с летальным исходом. У 4 пациентов наблюдалось затяжное течение тяжелого COVID-19 с персистенцией SARS-CoV-2 (pCOVID, persistent COVID). В 4 случаях, в т. ч. в 3 случаях с pCOVID, проводили лечение комбинированным противовирусным препаратом нирмарелвир + ритонавир (Скайвира) в сочетании с внутривенным человеческим иммуноглобулином (ВВИГ) с эффектом. Статистически значимых различий частоты COVID-19 у пациентов со вторичным иммунодефицитным состоянием и без него не отмечено (p=0,868). На завершающем этапе исследования у 34 пациентов исследовано содержание в сыворотке крови IgG антител к SARS-CoV-2, его медиана составила 70,4 [0,33–1086,1] международных условных единиц (BAU, binding antibody units), что свидетельствует о недостатке нейтрализующих антител у большинства пациентов; статистически значимых различий в их уровне между пациентами, заболевшими и не заболевшими COVID-19, не выявлено (р=0,685). НР, определенно связанные с применением ТЦ, не наблюдались. Отмечен высокий уровень домена глобальной удовлетворенности лечением TSQM-9 с медианой 71,4 [14,3–100]; 72,4% опрошенных ответили «удовлетворен» и «крайне удовлетворен» на первый вопрос TSQM-9 (домен эффективности).
Выводы. Доконтактная профилактика COVID-19 с применением ТЦ у пациентов с АНЦА-СВ, получающих РТМ, была безопасна и позволила в период действия ТЦ снизить риск тяжелого течения COVID-19, избежать летальных исходов. После прекращения действия ТЦ наблюдалось увеличение частоты тяжелого COVID-19 с потребностью в госпитализации и летальными исходами; отмечены случаи pCOVID. Применение для лечения pCOVID сочетания Скайвиры и ВВИГ во всех случаях было эффективным. Использование МАТ для доконтактной профилактики COVID-19 у пациентов с АНЦА-СВ и другими иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями требует дальнейшего глубокого изучения.

1. Keating SM, Higgins BW. New technologies in therapeutic antibody development: The next frontier for treating infectious diseases. Antiviral Res. 2024;227:105902. doi: 10.1016/j.antiviral.2024.105902

2. Насонов ЕЛ. Пандемия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) и аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2024;62(1):32-54.

3. Venkat R, Wallace ZS, Sparks JA. Considerations for pharmacologic management of rheumatoid arthritis in the COVID-19 era: A narrative review. Curr Rheumatol Rep. 2023;25(11):236-245. doi: 10.1007/s11926-023-01111-y

4. Singson JRC, Kirley PD, Pham H, Rothrock G, Armistead I, Meek J, et al. Factors associated with severe outcomes among immunocompromised adults hospitalized for COVID-19 – COVID-NET, 10 states, March 2020–February 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(27):878-884. doi: 10.15585/mmwr.mm7127a3

5. Spiera R, Jinich S, Jannat-Khah D. Rituximab, but not other antirheumatic therapies, is associated with impaired serological response to SARS- CoV-2 vaccination in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2021;80(10):1357-1359. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220604

6. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Деплеция В-клеток при иммуново-спалительных ревматических заболеваниях и коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19). Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):384-393.

7. Куликов АН, Муравьева НВ, Белов БС. Факторы риска тяжелого течения COVID-19 у больных ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология. 2024;62(1):24-31.

8. Spelman T, Forsberg L, McKay K, Glaser A, Hillert J. Increased rate of hospitalisation for COVID-19 among rituximab-treated multiple sclerosis patients: A study of the Swedish multiple sclerosis registry. Mult Scler. 2022;28:1051-1059. doi: 10.1177/13524585211026272

9. Singh N, Madhira V, Hu C, Olex AL, Bergquist T, Fitzgerald KC, et al. Rituximab is associated with worse COVID-19 outcomes in patients with rheumatoid arthritis: A retrospective, nationally sampled cohort study from the U.S. National COVID Cohort Collaborative (N3C). Semin Arthritis Rheum. 2023;58:152149. doi: 10.1016/j.semarthrit.2022.152149

10. Meijer SE, Paran Y, Belkin A, Ben-Ami R, Maor Y, Nesher L, et al. Persistent COVID-19 in immunocompromised patients-Israeli society of infectious diseases consensus statement on diagnosis and management. Clin Microbiol Infect. 2024;30(8):1012-1017. doi: 10.1016/j.cmi.2024.04.009

11. Feng S, Reid GE, Clark NM, Harrington A, Uprichard SL, Baker SC. Evidence of SARS-CoV-2 convergent evolution in immunosuppressed patients treated with antiviral therapies. Virol J. 2024;21(1):105. doi: 10.1186/s12985-024-02378-y

12. US Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: Emergency use authorization for Evusheld (tixagevimab copackaged with cilgavimab). 2023. URL: https://www.fda.gov/media/154701/download (Accessed: 15th June 2024)

13. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 17. 2021.

14. Loo YM, McTamney PM, Arends RH, Abram ME, Aksyuk AA, Diallo S, et al. The SARS-CoV-2 monoclonal antibody combination, AZD7442, is protective in nonhuman primates and has an extended half-life in humans. Sci Transl Med. 2022;14(635):eabl8124. doi: 10.1126/scitranslmed.abl8124

15. Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S, Launay O, Avila M, Templeton A, et al.; PROVENT Study Group. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) for prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2022;386(23):2188-2200. doi: 10.1056/NEJMoa2116620

16. Forte-Soto P, Albayaty M, Brooks D, Arends RH, Tillinghast J, Aksyuk AA, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of halflife extended severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 neutralizing monoclonal antibodies AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) in healthy adults. J Infect Dis. 2023;227(10):1153-1163. doi: 10.1093/infdis/jiad014

17. Cox M, Peacock TP, Harvey WT, Hughes J, Wright DW; COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium, et al. SARSCoV-2 variant evasion of monoclonal antibodies based on in vitro studies. Nat Rev Microbiol. 2023;21(2):112-124. doi: 10.1038/s41579-022-00809-7

18. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, Лила АМ, Ананьева ЛП, Лисицина ТА, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353-367.

19. Бекетова ТВ, Левина НО, Дубинская МВ, Ускова ЮА, Розанова ИВ, Бабак ВВ, и др. Опыт применения тиксагевимаба и цилгавимаба (Эвушелд) у 86 ревматологических пациентов, получающих анти-В-клеточную терапию ритуксимабом. Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):158-164.

20. Бекетова ТВ, Бабак ВВ, Супрун МД. Течение и исходы COVID-19 у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ритуксимаб, меполизумаб): итоги первых 8 месяцев пандемии. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):37-46.

21. Роппельт АА, Лебедкина МС, Чернов АА, Круглова ТС, Мухина ОА, Юхновская ЮД, и др. Доконтактная профилактика новой коронавирусной инфекции COVID-19 препаратом тиксагевимаб/цилгавимаб у взрослых московских пациентов с первичными иммунодефицитами. Терапевтический архив. 2023;95(1):78-84.

22. Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, Stein N, Saliba W. Effectiveness of Evusheld in immunocompromised patients: Propensity score-matched analysis. Clin Infect Dis. 2023;76(6):1067-1073. doi: 10.1093/cid/ciac855

23. Литвинова МА, Буланов НМ, Новиков ПИ, Филатова ЕЕ, Скворцов АВ, Климкина ИС, и др. Применение тиксагевимаба и цилгавимаба (Эвушелд) для доконтактной профилактики COVID-19 у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами: проспективное исследование. Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(4):24-29.

24. Sciascia S, Rilat MLA, Fenoglio R, Foddai SG, Radin M, Cecchi I, et al. Safety and efficacy of pre-exposure prophylaxis with tixagevimab/cilgavimab (Evusheld) in patients with glomerular diseases who received rituximab. Clin Kidney J. 2023;16(9):1465-1468. doi: 10.1093/ckj/sfad111

25. Jakimovski D, Eckert SP, Mirmosayyeb O, Thapa S, Pennington P, Hojnacki D, et al. Tixagevimab and Cilgavimab (Evusheld ™) prophylaxis prevents breakthrough COVID-19 infections in immunosuppressed population: 6-month prospective study. Vaccines (Basel). 2023;11(2):350. doi: 10.3390/vaccines11020350

26. Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: Major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023;21(3):133-146. doi: 10.1038/s41579-022-00846-2

27. Nalbandian A, Desai AD, Wan EY. Post-COVID-19 condition. Annu Rev Med. 2023;74:55-64. doi: 10.1146/annurevmed-043021-030635

28. Бекетова МФ, Бабак ВВ, Супрун МД, Бекетова ТВ, Георгинова ОА. К вопросу поздних осложнений COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология. 2022;60(2):162-164.

29. McCarthy MW. Paxlovid as a potential treatment for long COVID. Expert Opin Pharmacother. 2023;24(17):1839-1843. doi: 10.1080/14656566.2023.2262387

30. McCarthy MW. Intravenous immunoglobulin as a potential treatment for long COVID. Expert Opin Biol Ther. 2023;23(12):1211-1217. doi: 10.1080/14712598.2023.2296569