Особенности субпопуляций В-лимфоцитов при болезни Шегрена и системной красной волчанке

Актуальность. В настоящее время большое внимание уделяется изучению лимфоидных субпопуляций при аутоимунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка (СКВ) и болезнь Шегрена (БШ).

Однако их клиническое и диагностическое значение окончательно не определено.

Цель исследования – изучить особенности и оценить диагностическую значимость субпопуляций В-клеток при системной красной волчанке и болезни Шегрена.

Материалы и методы. В исследование включено 27 пациентов с СКВ и 41 пациент с БШ; контрольную группу составили 49 здоровых добровольцев. Фенотипирование субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитометрии. Общее число В-клеток определялось с помощью маркера CD19; разделение на субпопуляции выполнено путём определения экспрессии IgD, CD38 и CD27. Статистическая обработка проводилась в программе Statistica v. 12.0 (StatSoft Inc., США). Вычислялась абсолютная и относительная численность субпопуляций В-лимфоцитов с использованием трех основных классификаций: на основании ко-экспрессии маркеров IgD и CD38, IgD и CD27, а также CD38 и CD27.

Для сравнения количественных признаков использовались методы Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса. Для выявления диагностической значимости субпопуляций применён метод дискриминантного анализа. Результаты. Дискриминантная модель, построенная на основании относительной численности всех субпопуляций, оказалась наиболее достоверной. В этой модели относительное содержание «непереключенных» В-клеток памяти (IgD^dimCD27^dim), «наивных» (IgD^dimCD38^low) и активированных «наивных» В-клеток (IgD^dimCD38^dim), В-клеток – предшественников герминативного центра (IgD^hiCD38^hi) и В-клеток герминативного центра (IgD^dimCD38^hi), а также «транзиторных» В-клеток (CD27^lowCD38^hi) занимало наиболее значимое положение; статистическая значимость модели составила 75,2% (p<0,05). При выполнении ROC-анализа для разграничения здоровых и больных данная дискриминантная модель имеет чувствительность 70,6% и специфичность 85,7%; площадь под кривой (ППК) – 0,91 (p<0,001). В группе больных при дифференциальной диагностике между СКВ и БШ указанная модель имеет чувствительность 81,5% и специфичность 80,5%, ППК=0,84 (p<0,001).

Выводы. Субпопуляции В-лимфоцитов периферической крови могут служить дополнительным маркером для дифференциальной диагностики СКВ и БШ.

1. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.

2. Pasoto SG, Adriano de Oliveira Martins V, Bonfa E. Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythematosus: Links and risks. Open Access Rheumatol. 2019;11:33-45. doi: 10.2147/OARRR.S167783

3. Ambrus JL, Suresh L, Peck A. Multiple roles for B-lymphocytes in Sjogren’s syndrome. J Clin Med. 2016;5(10):87. doi: 10.3390/jcm5100087

4. Groom J, Kalled SL, Cutler AH, Olson C, Woodcock SA, Schneider P, et al. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjögren’s syndrome. J Clin Invest. 2002;109(1):59-68. doi: 10.1172/JCI14121

5. Nocturne G, Seror R, Fogel O, Belkhir R, Boudaoud S, Saraux A, et al. CXCL13 and CCL11 serum levels and lymphoma and disease activity in primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheumatol. 2015;67(12):3226-3233. doi: 10.1002/art.39315

6. Carvajal Alegria G, Gazeau P, Hillion S, Daïen CI, Cornec DYK. Could lymphocyte profiling be useful to diagnose systemic autoimmune diseases? Clin Rev Allergy Immunol. 2017;53(2):219-236. doi: 10.1007/s12016-017-8608-5

7. Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, Smolen JS, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1400-1412. doi: 10.1002/art.40930

8. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, et al.; International Sjögren’s Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017;69(1):35-45. doi: 10.1002/art.39859

9. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, Grossman J, Hahn BH, Sammaritano LR, et al.; OC-SELENA Trial. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2005;353(24):2550-2558. doi: 10.1056/NEJMoa051135

10. Seror R, Bowman SJ, Brito-Zeron P, Theander E, Bootsma H, Tzioufas A, et al. EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI): A user guide. RMD Open. 2015;1(1):e000022. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000022

11. Seror R, Ravaud P, Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, et al.; EULAR Sjögren’s Task Force. EULAR Sjogren’s syndrome patient reported index (ESSPRI): Development of a consensus patient index for primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):968-972. doi: 10.1136/ard.2010.143743

12. Зурочка АВ, Хайдуков СВ, Кудрявцев ИВ, Чернышев ВА. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург:УрО РАН;2018.

13. Будкова АИ, Лапин СВ, Серебрякова МК, Кудрявцев ИВ, Тришина ИН, Маслянский АЛ, и др. Субпопуляционный состав В-клеток периферической крови у больных системной красной волчанкой. Медицинская иммунология. 2017;19(2):175-184.

14. Меснянкина АА, Соловьев СК, Александрова ЕН, Алексанкин АП, Супоницкая ЕВ, Елонаков АВ, и др. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):252-260.

15. Cornec D, Saraux A, Pers JO, Jousse-Joulin S, Marhadour T, Roguedas-Contios AM, et al. Diagnostic accuracy of blood B-cell subset profiling and autoimmunity markers in Sjögren’s syndrome. Arthritis Res Ther. 2014;16(1):R15. doi: 10.1186/ar4442

16. Barcelos F, Martins C, Papoila A, Geraldes C, Cardigos J, Nunes G, et al. Association between memory B-cells and clinical and immunological features of primary Sjögren’s syndrome and Sicca patients. Rheumatol Int. 2018;38(6):1063-1073. doi: 10.1007/s00296-018-4018-0

17. Ishioka-Takei E, Yoshimoto K, Suzuki K, Nishikawa A, Yasuoka H, Yamaoka K, et al. Increased proportion of a CD38highIgD+ B cell subset in peripheral blood is associated with clinical and immunological features in patients with primary Sjögren’s syndrome. Clin Immunol. 2018;187:85-91. doi: 10.1016/j.clim.2017.10.008

18. Roberts ME, Kaminski D, Jenks SA, Maguire C, Ching K, Burbelo PD, et al. Primary Sjögren’s syndrome is characterized by distinct phenotypic and transcriptional profiles of IgD+ unswitched memory B cells. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2558-2569. doi: 10.1002/art.38734

19. Odendahl M, Jacobi A, Hansen A, Feist E, Hiepe F, Burmester GR, et al. Disturbed peripheral B lymphocyte homeostasis in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2000;165(10):5970-5979. doi: 10.4049/jimmunol.165.10.5970

20. Hansen A, Odendahl M, Reiter K, Jacobi AM, Feist E, Scholze J, et al. Diminished peripheral blood memory B cells and accumulation of memory B cells in the salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum. 2002;46(8):2160-2171. doi: 10.1002/art.10445

21. Aqrawi LA, Brokstad KA, Jakobsen K, Jonsson R, Skarstein K. Low number of memory B cells in the salivary glands of patients with primary Sjögren’s syndrome. Autoimmunity. 2012;45(7):547-555. doi: 10.3109/08916934.2012.712170

22. Mingueneau M, Boudaoud S, Haskett S, Reynolds TL, Nocturne G, Norton E, et al. Cytometry by time-of-flight immunophenotyping identifies a blood Sjögren’s signature correlating with disease activity and glandular inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1809-1821.e12. doi: 10.1016/j.jaci.2016.01.024

23. Wardowska A, Komorniczak M, Skoniecka A, Bułło-Piontecka B, Lisowska KA, Dębska-Ślizień MA, et al. Alterations in peripheral blood B cells in systemic lupus erythematosus patients with renal insufficiency. Int Immunopharmacol. 2020;83:106451. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106451

24. Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Меснянкина АА, Александрова ЕН, Панафидина ТА, Соловьев СК. Характеристика субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови у больных активной системной красной волчанкой. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62(7):418-422.

25. Enocsson H, Karlsson J, Li HY, Wu Y, Kushner I, Wetterö J, et al. The complex role of C-reactive protein in systemic lupus erythematosus. J Clin Med. 2021;10(24):5837. doi: 10.3390/jcm10245837