Эффективность и безопасность быстрой эскалации дозы метотрексата при ревматоидном артрите (результаты многоцентрового исследования «МЕТЕОР»)

Цель исследования – анализ эффективности и переносимости подкожного (пк) метотрексата (МТ) у больных ревматоидным артритом (РА) с высокой активностью заболевания при быстрой эскалации дозы; оценка их качества жизни (КЖ) в реальной клинической практике.

Материал и методы. В исследование включено 105 пациентов, преимущественно женщин, с достоверным диагнозом РА с высокой активностью заболевания (DAS-28 (Disease Activity Score 28) ≥5,1) в возрасте 18 лет и старше и неэффективностью предшествующей терапии пероральным МТ в течение не менее 6 месяцев или не получавших МТ. Пк МТ (Метортрит; S.C. Rompharm Company S.R.L, Румыния) назначался в дозе 15 мг/нед. В течение первого месяца терапии 1 раз в неделю проводилась быстрая эскалация дозы пк МТ на 2,5 мг/нед., до 22,5 мг/нед., далее при недостаточном ответе доза пк МТ могла быть увеличена до 25 мг/нед. Оценка эффективности терапии, функционального статуса, КЖ проводилась через 4–12–18–24 недели.

Результаты. После быстрой эскалации дозы пк МТ в течение первого месяца исследования на всех этапах наблюдения отмечалось быстрое снижение активности заболевания с уменьшением средних значений всех стандартных индексов (DAS-28 – с 5,8±0,75 до 2,93±1,05; CDAI (Clinical Disease Activity Score) – с 30,13±8,33 до 7,08±6,07; SDAI (Simplified Disease Activity Score) – с 32,78±9,64 до 7,48±6,53), а также индекса активности, который оценивался самими больными (RAPID-3, Routine Assessment of Patient Index Data 3), с 16,18±4,60 до 5,56±4,66 (p<0,05). Число больных с высокой активностью заболевания по DAS-28 к 4-й неделе терапии снизилось в 2 раза (до 46,2%), через 12 недель их оставалось 13,3%, а к 24-й неделе высокая активность сохранялась лишь у 4,4% пациентов. Отмечалось выраженное уменьшение интенсивности боли в среднем с 65,6±13,07 до 20,5±17,1 мм (р<0,001) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), что способствовало улучшению функционального состояния: индекс HAQ (Health Assessment Questionnaire) снизился в среднем с 1,47±0,65 до 0,64±052. Популяционные показатели функционального состояния (HAQ≤0,5) к 24-й неделе терапии отмечались у 48,9% пациентов. Уменьшение уровня усталости (с 6,25±7,04 до 1,81±1,71 см по ВАШ; р<0,001) сопровождалось снижением оценки тревоги (с 7,47±4,03 до 2,36±2,72; р<0,001) и депрессии (с 7,77±3,84 до 2,50±2,56; р<0,001) по HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), а также улучшением сна. Популяционные показатели КЖ по индексу EQ-5D (European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions) к 24-й неделе исследования имели 45% больных. Глюкокортикоиды (ГК) были полностью отменены у 2/3 больных. Пациенты, не получавшие ГК, к 24-й неделе имели более низкие значения индексов активности, чем те, кто их принимал: DAS-28 составлял в среднем 2,7±0,1 и 3,4±0,2, CDAI – 6,0±0,3 и 10,2±0,1, SDAI – 6,4±0,2 и 10,9±0,3 соответственно (р<0,05). Пациенты, получавшие и не получавшие ГК, имели одинаковое число неблагоприятных реакций (НР) (р>0,05), однако число инфекций у больных, получающих ГК, было статистически значимо выше (9,5% и 0% соответственно; р=0,009). Необходимость в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в начале исследования была у 93,2% больных – в среднем 21,1 дня в месяц; через 24 недели она сохранялась у 54,4% пациентов в среднем 3,8 дня в месяц. В целом профиль безопасности пк МТ был приемлемым.

Заключение. При высокой активности РА тактика начала терапии с пк введения МТ по 15 мг в неделю и быстрая эскалация его дозы на 2,5 мг еженедельно до 22,5–25 мг/нед. позволяет достичь целей терапии к 3-му месяцу у 17,8%, а к 6-му месяцу – у 54,5% больных, быстро улучшить КЖ, уменьшить боль, снизить дозу ГК или полностью их отменить уже к 3-му месяцу терапии, в 7 раз снизить необходимость в приеме НПВП при приемлемом уровне безопасности терапии.

1. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-18. doi: 10.1136/ard-2022-223356

2. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, St Clair EW, Arayssi T, Carandang K, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1108-1123. doi: 10.1002/art.41752

3. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):557-571. doi: 10.14412/1995-4484-2016-557-571

4. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):8-26. doi: 10.14412/1995-4484-2014-8-26

5. Rubio-Romero E, Díaz-Torné C, Moreno-Martínez M, De-Luz J. Methotrexate treatment strategies for rheumatoid arthritis: A scoping review on doses and administration routes. BMC Rheumatology. 2024;8(1):11. doi: 10.1186/s41927-024-00381-y

6. Ajeganova S, van Steenbergen HW, van Nies JA, Burgers LE, Huizinga TW, van der Helm-van Mil AH. Disease-modifying anti-rheumatic drug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: An increasingly achievable outcome with subsidence of disease symptoms. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):867-873. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207080

7. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53:421-33 doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433

8. Насонов ЕЛ, Амирджанова ВН, Олюнин ЮА, Муравьев ЮВ, Баранов АА, Зонова ЕВ, и др. Применение метотрексата при ревматоидном артрите. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):435-449. doi: 10.47360/1995-4484-2023-435-449

9. Li D, Yang Z, Kang P, Xie X. Subcutaneous administration of methotrexate at high doses makes a better performance in the treatment of rheumatoid arthritis compared with oral administration of methotrexate: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(6):656-662. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.004

10. Bujor AM, Janjua S, LaValley MP, Duran J, Braun J, Felson DT. Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis. PLoS One. 2019;14(9):e0221823. doi: 10.1371/journal.pone.0221823

11. Vermeer E, Hebing RCF, van de Meeberg MM, Lin M, de Meij TGJ, Struys EA, et al. Oral versus subcutaneous methotrexate in immune-mediated inflammatory disorders: An update of the current literature. Curr Rheumatol Rep. 2023;25(12):276-284. doi: 10.1007/s11926-023-01116-7

12. Tamai H, Ikeda K, Miyamoto T, Taguchi H, Kuo CF, Shin K, et al.; MIRACLE Study Group. Association of methotrexate polyglutamates concentration with methotrexate efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis treated with predefined dose: Results from the MIRACLE trial. Ann Rheum Dis. 2025;84(1):41-48. doi: 10.1136/ard-2024-226350

13. Tan JM, Upton RN, Foster DJR, Proudman SM, Dhir V, Wiese MD. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling and simulation of methotrexate dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol. 2024;90(11):2763-2780. doi: 10.1111/bcp.16158

14. Hebing R, Mahmoud S, Lin M, Muller I, Heil S, Lems W, et al. Erythrocyte methotrexate polyglutamates are substantially higher after subcutaneous methotrexate treatment in rheumatoid arthritis patients in the first months of treatment. Arthritis Rheumatol. 2021;73(Suppl 9). URL: https://acrabstracts.org/abstract/erythrocyte-methotrexate-polyglutamates-are-substantially-higher-after-subcutaneous-methotrexate-treatment-in-rheumatoid-arthritis-patients-in-the-first-months-of-treatment/ (Accessed: 27th December 2024).

15. Насонов ЕЛ. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место глюкокортикоидов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(5s):51-63. doi: 10.14412/1995-4484-2015-51-63

16. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

17. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis: A review. JAMA. 2018;320(13):1360-1372. doi: 10.1001/jama.2018.13103

18. Katchamart W, Narongroeknawin P, Chanapai W, Thaweeratthakul P. Health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis. BMC Rheumatol. 2019;3:34. doi: 10.1186/s41927-019-0080-9

19. Bergstra SA, Allaart CF, Stijnen T, Landewé RBM. Meta-regression of a dose-response relationship of methotrexate in mono- and combination therapy in disease-modifying antirheumatic drug-naive early rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69:1473-1483. doi: 10.1002/acr.23164

20. Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, Liakouli V, Giacomelli R. Methotrexate in rheumatoid arthritis: Optimizing therapy among different formulations. Current and emerging paradigms. Clin Ther. 2014;36:427-435. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.01.014

21. Hua C, Buttgereit F, Combe B. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: Current status and future studies. RMD Open. 2020;6(1):e000536. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000536

22. Bergstra SA, Sepriano A, Kerschbaumer A, van der Heijde D, Caporali R, Edwards CJ, et al. Efficacy, duration of use and safety of glucocorticoids: A systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):81-94. doi: 10.1136/ard-2022-223358

23. Cutolo M, Shoenfeld Y, Bogdanos DP, Gotelli E, Salvato M, Gunkl-Tóth L, et al. To treat or not to treat rheumatoid arthritis with glucocorticoids? A reheated debate. Autoimmun Rev. 2024;23(1):103437. doi: 10.1016/j.autrev.2023.103437

24. Syed HM, Tausif A, Malab B, Farah I, Talha D. Safety profile of methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. Cureus. 2022;20:14(7):e27047. doi: 10.7759/cureus.27047

25. Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, Währisch J, Hanke P, Demary W, et al.; MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73-81. doi: 10.1002/art.23144

26. Conway R, Low C, Coughlan RJ, O’Donnell MJ, Carey JJ. Risk of liver injury among methotrexate users: A meta-analysis of randomised controlled trials. Sem Arthrit Rheum. 2015;45(2):156-162. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.05.003

27. Bianchi G, Caporali R, Todoerti M, Mattana P. Methotrexate and rheumatoid arthritis: Current evidence regarding subcutaneous versus oral routes of administration. Adv Ther. 2016;33(3):369-378. doi: 10.1007/s12325-016-0295-8