Клиническое значение интерферонового статуса у пациентов с системной красной волчанкой. Предварительные данные

Исследования, раскрывающие патогенез системной красной волчанки (СКВ), в качестве основных факторов, способствующих развитию заболевания, определили два важнейших семейства медиаторов – интерферон (ИФН) I типа и аутоантитела, направленные на нуклеиновые кислоты и белки, связанные с ними.

Цель исследования – оценить особенности интерферонового статуса у пациентов с системной красной волчанкой, выявить взаимосвязь с клиническими и иммунологическими проявлениями болезни.

Материал и методы. В одноцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное исследование было включено 76 пациентов (86% женщин) с достоверным диагнозом СКВ, соответствующим критериям SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) 2012 г. Медиана возраста на момент включения составила 33 [25; 43] года, длительности заболевания – 2,3 [0,2; 11,0] года, SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) – 7 [4; 11] баллов, индекса повреждения SDI (SLICC Damage Index) – 0 [0; 2] баллов. Для оценки ИФН «автографа» были отобраны 3 ИФН-стимулированных гена (ИСГ) – MX1, RSAD2, EPSTI1. ИФН «автограф» рассчитан как среднее значение экспрессии трех выбранных генов. У пациентов ИФН «автограф» считался положительным при среднем значении генной экспрессии, превышающем среднее значение экспрессии генов у доноров. Контрольную группу составили 20 доноров, не имеющих ревматических заболеваний и активной инфекции, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.

Результаты. ИФН «автограф» присутствовал у 72% пациентов с СКВ, которые были разделены на две подгруппы – с ИФН «автографом» и без него. Пациенты с ИФН «автографом» по сравнению с теми, кто его не имел, были моложе на момент включения в исследование (медиана возраста – 31 [25; 41] и 40 [32; 49] лет соответственно), у них реже определялась ремиссия СКВ (в 2% и 19% случаев соответственно), выявлялись более высокие концентрации антител к двуспиральной ДНК (219,8 [120,3; 729,3] и 131,0 [46,6; 265,9] МЕ/мл соответственно), чаще встречался титр антинуклеарного фактора (АНФ) ≥1/1280 (84% и 52% соответственно), было ниже количество лейкоцитов (4,2 [3,2; 5,6] и 6,6 [4,2; 8,8] тыс. соответственно) и лимфоцитов крови (1,3 [0,8; 1,8] и 2,0 [1,2; 3,2] тыс. соответственно), чаще выявлялись поражение кожи (31% и 19% соответственно), гематологические нарушения (56% и 29% соответственно) и лейкопения (53% и 24% соответственно), реже встречались дислипидемия (13% и 38% соответственно) и артериальная гипертензия (24% и 52% соответственно; p<0,05 во всех случаях). Связи с лекарственной терапией, назначавшейся для лечения СКВ, и экспрессией ИСГ не обнаружено.

Выводы. ИФН «автограф» – это маркер определенного варианта СКВ, который встречается у пациентов молодого возраста и характеризуется преобладанием кожных, гематологических и иммунологических нарушений. Связи со стандартной терапией и уровнем экспрессии определённых ИСГ не обнаружено.

1. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011; 365(22):2110-2121. doi: 10.1056/NEJMra1100359

2. Kaul A, Gordon C, Crow MK, Touma Z, Urowitz MB, van Vollenhoven R, et al. Systemic lupus erythematosus. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16039. doi: 10.1038/nrdp.2016.39

3. Crow MK. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus: Risks, mechanisms and therapeutic targets. Ann Rheum Dis. 2023;0:1-16. doi: 10.1136/ard-2022-223741

4. Eloranta ML, Rönnblom L. Cause and consequences of the activated type I interferon system in SLE. J Mol Med (Berl). 2016;94(10):1103-1110. doi: 10.1007/s00109-016-1421-4

5. Nocturne G, Mariette X. Interferon signature in systemic autoimmune diseases: What does it mean? RMD Open. 2022;8(2):e002687. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002687

6. Barber MRW, Drenkard C, Falasinnu T, Hoi A, Mak A, Kow NY, et al. Global epidemiology of systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(9):515-532. doi: 10.1038/s41584-021-00668-1

7. Vallin H, Blomberg S, Alm GV, Cederblad B, Rönnblom L. Patients with systemic lupus erythematosus (SLE) have a circulating inducer of interferon-alpha (IFN-alpha) production acting on leucocytes resembling immature dendritic cells. Clin Exp Immunol. 1999;115(1):196-202. doi: 10.1046/j.1365-2249.1999.00772.x

8. Eloranta ML, Alm GV, Rönnblom L. Disease mechanisms in rheumatology-tools and pathways: Plasmacytoid dendritic cells and their role in autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2013;65(4):853-863. doi: 10.1002/art.37821

9. Yu CF, Peng WM, Oldenburg J, Hoch J, Bieber T, Limmer A, et al. Human plasmacytoid dendritic cells support Th17 cell effector function in response to TLR7 ligation. J Immunol. 2010;184(3):1159-1167. doi: 10.4049/jimmunol.0901706

10. Kiefer K, Oropallo MA, Cancro MP, Marshak-Rothstein A. Role of type I interferons in the activation of autoreactive B cells. Immunol Cell Biol. 2012;90(5):498-504. doi: 10.1038/icb.2012.10

11. Sjöstrand M, Johansson A, Aqrawi L, Olsson T, Wahren-Herlenius M, Espinosa A. The expression of BAFF is controlled by IRF transcription factors. J Immunol. 2016;196(1):91-96. doi: 10.4049/jimmunol.1501061

12. Chiche L, Jourde-Chiche N, Whalen E, Presnell S, Gersuk V, Dang K, et al. Modular transcriptional repertoire analyses of adults with systemic lupus erythematosus reveal distinct type I and type II interferon signatures. Arthritis Rheumatol. 2014;66(6):1583-1595. doi: 10.1002/art.38628

13. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. doi: 10.14412/1995-4484-2019-452-46

14. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473

15. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29:288-291.

16. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3):363-369. doi: 10.1002/art.1780390303

17. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.:МедиаСфера;2002.

18. Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G, Boumpas DT. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):14-25. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218272

19. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

20. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.

21. Nikolopoulos D, Kostopoulou M, Pieta A, Karageorgas T, Tseronis D, Chavatza K, et al. Evolving phenotype of systemic lupus erythematosus in Caucasians: Low incidence of lupus nephritis, high burden of neuropsychiatric disease and increased rates of late-onset lupus in the ‘Attikon’ cohort. Lupus. 2020;29(5):514-522. doi: 10.1177/0961203320908932

22. Li QZ, Zhou J, Lian Y, Zhang B, Branch VK, Carr-Johnson F, et al. Interferon signature gene expression is correlated with autoantibody profiles in patients with incomplete lupus syndromes. Clin Exp Immunol. 2010;159(3):281-291. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04057.x

23. Munroe ME, Young KA, Kamen DL, Guthridge JM, Niewold TB, Costenbader KH, et al. Discerning risk of disease transition in relatives of systemic lupus erythematosus patients utilizing soluble mediators and clinical features. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):630-642. doi: 10.1002/art.40004

24. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ, Панафидина ТА. Проблемы ранней диагностики системной красной волчанки в период пандемии COVID-19. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):119-128. doi: 10.47360/1995-4484-2021-119-128

25. Md Yusof MY, Psarras A, El-Sherbiny YM, Hensor EMA, Dutton K, Ul-Hassan S, et al. Prediction of autoimmune connective tissue disease in an at-risk cohort: Prognostic value of a novel two-score system for interferon status. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1432-1439. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213386

26. Arnaud L, Furie R, Morand EF, Aringer M, Peschken C, Desta B, et al. Burden of systemic lupus erythematosus in clinical practice: Baseline data from the SLE Prospective Observational Cohort Study (SPOCS) by interferon gene signature. Lupus Sci Med. 2023;10(2):e001032. doi: 10.1136/lupus-2023-001032

27. Berthier CC, Tsoi LC, Reed TJ, Stannard JN, Myers EM, Namas R, et al. Molecular profiling of cutaneous lupus lesions identifies subgroups distinct from clinical phenotypes. J Clin Med. 2019;8(8):1244. doi: 10.3390/jcm8081244

28. Sarkar MK, Hile GA, Tsoi LC, Xing X, Liu J, Liang Y, et al. Photosensitivity and type I IFN responses in cutaneous lupus are driven by epidermal-derived interferon kappa. Ann Rheum Dis. 2018;77(11):1653-1664. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213197

29. Psarras A, Alase A, Antanaviciute A, Carr IM, Md Yusof MY, Wittmann M, et al. Functionally impaired plasmacytoid dendritic cells and non-haematopoietic sources of type I interferon characterize human autoimmunity. Nat Commun. 2020;11(1):6149. doi: 10.1038/s41467-020-19918-z

30. Braunstein I, Klein R, Okawa J, Werth VP. The interferon-regulated gene signature is elevated in subacute cutaneous lupus erythematosus and discoid lupus erythematosus and correlates with the cutaneous lupus area and severity index score. Br J Dermatol. 2012;166(5):971-675. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10825.x

31. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, Bruce IN, Askanase AD, Richez C, et al.; TULIP-2 Trial Investigators. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221. doi: 10.1056/NEJMoa1912196

32. Решетняк ТМ, Асеева ЕА, Шумилова АА, Никишина НЮ, Глухова СИ, Шкиреева СЮ, и др. Эффективность и безопасность применения ингибитора рецепторов интерферона типа I анифролумаба у пациентов с системной красной волчанкой (результаты 6-месячного исследования). Современная ревматология. 2024;18(2):16-24. doi: 10.14412/1996-7012-2024-2-16-24

33. Peck-Radosavljevic M, Wichlas M, Homoncik-Kraml M, Kreil A, Hofer H, Jessner W, et al. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha. Gastroenterology. 2002;123(1):141-151. doi: 10.1053/gast.2002.34175

34. Feng X, Wu H, Grossman JM, Hanvivadhanakul P, FitzGerald JD, Park GS, et al. Association of increased interferon-inducible gene expression with disease activity and lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2006;54(9):2951-2962. doi: 10.1002/art.22044

35. Huang X, Shen N, Bao C, Gu Y, Wu L, Chen S. Interferon-induced protein IFIT4 is associated with systemic lupus erythematosus and promotes differentiation of monocytes into dendritic cell-like cells. Arthritis Res Ther. 2008;10(4):R91. doi: 10.1186/ar2475

36. Siddiqi KZ, Wilhelm TR, Ulff-Møller CJ, Jacobsen S. Cluster of highly expressed interferon-stimulated genes associate more with African ancestry than disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. A systematic review of cross-sectional studies. Transl Res. 2021;238:63-75. doi: 10.1016/j.trsl.2021.07.006

37. Kirou KA, Lee C, George S, Peterson MG, Crow MK. Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum. 2005;52(5):1491-1503. doi: 10.1002/art.21031

38. Weckerle CE, Franek BS, Kelly JA, Kumabe M, Mikolaitis RA, Green SL, et al. Network analysis of associations between serum interferon-α activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1044-1053. doi: 10.1002/art.30187

39. Petri M, Fu W, Ranger A, Allaire N, Cullen P, Magder LS, et al. Association between changes in gene signatures expression and disease activity among patients with systemic lupus erythematosus. BMC Med Genomics. 2019;12(1):4. doi: 10.1186/s12920-018-0468-1

40. Enocsson H, Wetterö J, Eloranta ML, Gullstrand B, Sjöwall C. Comparison of surrogate markers of the type I interferon response and their ability to mirror disease activity in systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2021;12:688753. doi: 10.3389/fimmu.2021.688753

41. Liu Y, Kaplan MJ. Cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus: An update. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(5):441-448. doi: 10.1097/BOR.0000000000000528

42. Somers EC, Zhao W, Lewis EE, Wang L, Wing JJ, Sundaram B, et al. Type I interferons are associated with subclinical markers of cardiovascular disease in a cohort of systemic lupus erythematosus patients. PLoS One. 2012;7(5):e37000. doi: 10.1371/journal.pone.0037000

43. Casey KA, Smith MA, Sinibaldi D, Seto NL, Playford MP, Wang X, et al. Modulation of cardiometabolic disease markers by type I interferon inhibition in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2021;73(3):459-471. doi: 10.1002/art.41518

44. Bodewes ILA, Gottenberg JE, van Helden-Meeuwsen CG, Mariette X, Versnel MA. Hydroxychloroquine treatment downregulates systemic interferon activation in primary Sjögren’s syndrome in the JOQUER randomized trial. Rheumatology (Oxford). 2020;59(1):107-111. doi: 10.1093/rheumatology/kez242

45. Palli E, Kravvariti E, Tektonidou MG. Type I interferon signature in primary antiphospholipid syndrome: Clinical and laboratory associations. Front Immunol. 2019;10:487. doi: 10.3389/fimmu.2019.00487

46. Lambers WM, Westra J, Bootsma H, de Leeuw K. Hydroxychloroquine suppresses interferon-inducible genes and B cell activating factor in patients with incomplete and new-onset systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2021;48(6):847-851. doi: 10.3899/jrheum.200726

47. Авдеева АС, Алексанкин АП, Четина ЕВ, Горбунова ЮН, Попкова ТВ, Маркова ГА, и др. Иммунофенотипы системной красной волчанки – особенности клинических и лабораторных нарушений. Научно-практическая ревматология. 2024;62(4):394-401. doi: 10.47360/1995-4484-2024-394-401