Цитологическая таксономия хронической боли при ревматоидном артрите

Хроническая боль – основное проявление ревматоидного артрита (РА), во многом определяющее тяжесть страданий и функциональных нарушений. Хотя появление болевых ощущений при РА прежде всего связано с аутоиммунным воспалением, тем не менее, они могут сохраняться на фоне низкой активности и даже ремиссии заболевания. Это заставляет искать причины и особенности развития хронической боли при РА. Представляется, что классификация типов боли при РА может помочь в персонализации подходов для ее медикаментозного контроля. В этом плане большой интерес вызывает оценка взаимосвязи боли и клеточного состава (патотипа) синовита при РА. Известны три основных патотипа: лимфоидный (с преобладанием Ти В-лимфоцитов, плазмоцитов); миелоидный или диффузно-миелоидный (с преобладанием макрофагов, моноцитов, гранулоцитов); пауцииммунный (в основном состоящий из фибробластоподобных синовиоцитов (ФПС)). Для лимфоидного патотипа характерна высокая позитивность по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду, выраженная активность РА и интенсивная боль, в т. ч. связанная с полинейропатией и дисфункциональными нарушениями; для миелоидного – менее выраженная активность и локальная ноцицептивная боль; для пауцииммунного – умеренно выраженная боль и периферическая гипералгезия на фоне умеренной/низкой активности болезни. Последний вариант может определять хроническую боль при серонегативном РА и на поздних стадиях заболевания, при которых отмечаются выраженные структурные изменения. В настоящее время нет однозначного представления о медикаментозных подходах для разных патотипов синовита при РА. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о целесообразности применения при лимфоидном патотипе ингибиторов CD20 (ритуксимаб) и ингибиторов интерлейкина (ИЛ) 6, при миелоидном – ингибиторов ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α. В настоящее время идут активные разработки препаратов для воздействия на ФПС. Данные отдельных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности при пауцииммунном патотипе ингибиторов ИЛ-6.

1. Насонов ЕЛ, Олюнин ЮА, Лила АМ. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научнопрактическая ревматология. 2018;56(3):263-227. doi: 10.14412/1995-4484-2018-263-271

2. Smolen JS. Insights into the treatment of rheumatoid arthritis: A paradigm in medicine. J Autoimmun. 2020;110:102425. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102425

3. Hofman ZLM, Roodenrijs NMT, Nikiphorou E, Kent AL, Nagy G, Welsing PMJ, et al. Difficult-to-treat rheumatoid arthritis: What have we learned and what do we still need to learn? Rheumatology (Oxford). 2025;64(1):65-73. doi: 10.1093/rheumatology/keae544

4. Rutter-Locher Z, Kirkham BW, Bannister K, Bennett DL, Buckley CD, Taams LS, et al. An interdisciplinary perspective on peripheral drivers of pain in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(11):671-682. doi: 10.1038/s41584-024-01155-z

5. Alciati A, Di Carlo M, Siragusano C, Palumbo A, Masala IF, Atzeni F. Effect of biological DMARDs and JAK inhibitors in pain of chronic inflammatory arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(10):1311-1322. doi: 10.1080/14712598.2022.2130243

6. Mathias K, Amarnani A, Pal N, Karri J, Arkfeld D, Hagedorn JM, et al. Chronic pain in patients with rheumatoid arthritis. Curr Pain Headache Rep. 2021 ;25(9):59. doi: 10.1007/s11916-021-00973-0

7. Mease PJ, Liu M, Rebello S, Kang H, Yi E, Park Y, et al. Comparative disease burden in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or axial spondyloarthritis: Data from two Corrona registries. Rheumatol Ther. 2019;6(4):529-542. doi: 10.1007/s40744-019-00172-9

8. Albrecht K, Marschall U, Callhoff J. Verordnung von Schmerzmitteln bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen in Deutschland: Eine Analyse von Abrechnungsdaten [Prescription of analgesics in patients with rheumatic diseases in Germany: A claims data analysis]. Z Rheumatol. 2021;80(3):243-250 (In German). doi: 10.1007/s00393-021-00962-z

9. Khot S, Tackley G, Choy E. How to distinguish non-inflammatory from inflammatory pain in RA? Curr Rheumatol Rep. 2024;26(12):403-413. doi: 10.1007/s11926-024-01159-4

10. Sunzini F, Schrepf A, Clauw DJ, Basu N. The biology of pain: Through the rheumatology lens. Arthritis Rheumatol. 2023;75(5):650-660. doi: 10.1002/art.42429

11. Azizoddin DR, Olmstead R, Anderson KA, Hirz AE, Irwin MR, Gholizadeh S, et al. Socioeconomic status, reserve capacity, and depressive symptoms predict pain in rheumatoid arthritis: An examination of the reserve capacity model. BMC Rheumatol. 2024;8(1):46. doi: 10.1186/s41927-024-00416-4

12. Sarzi-Puttini P, Zen M, Arru F, Giorgi V, Choy EA. Residual pain in rheumatoid arthritis: Is it a real problem? Autoimmun Rev. 2023;22(11):103423. doi: 10.1016/j.autrev.2023.103423

13. Motyl G, Krupka WM, Maślińska M. The problem of residual pain in the assessment of rheumatoid arthritis activity. Reumatologia. 2024;62(3):176-186. doi: 10.5114/reum/189779

14. Duffield SJ, Miller N, Zhao S, Goodson NJ. Concomitant fibromyalgia complicating chronic inflammatory arthritis: A systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(8):1453-1460. doi: 10.1093/rheumatology/key112

15. Sharma SD, Bluett J. Towards personalized medicine in rheumatoid arthritis. Open Access Rheumatol. 2024;16:89-114. doi: 10.2147/OARRR.S372610

16. Bykerk VP. Clinical implications of synovial tissue phenotypes in rheumatoid arthritis. Front Med (Lausanne). 2024;10:1093348. doi: 10.3389/fmed.2023.1093348

17. Humby F, Lewis M, Ramamoorthi N, Hackney JA, Barnes MR, Bombardieri M, et al. Synovial cellular and molecular signatures stratify clinical response to csDMARD therapy and predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):761-772. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214539

18. Alivernini S, Firestein GS, McInnes IB. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity. 2022;55(12):2255-2270. doi: 10.1016/j.immuni.2022.11.009

19. Wang Z, Zhang J, An F, Zhang J, Meng X, Liu S, et al. The mechanism of dendritic cell-T cell crosstalk in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):193. doi: 10.1186/s13075-023-03159-8

20. Gao A, Zhao W, Wu R, Su R, Jin R, Luo J, et al. Tissue-resident memory T cells: The key frontier in local synovitis memory of rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2022;133:102950. doi: 10.1016/j.jaut.2022.102950

21. Harris KM, Clements MA, Kwilasz AJ, Watkins LR. T cell transgressions: Tales of T cell form and function in diverse disease states. Int Rev Immunol. 2022;41(5):475-516. doi: 10.1080/08830185.2021.1921764

22. Wu F, Gao J, Kang J, Wang X, Niu Q, Liu J, et al. B cells in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and treatment prospects. Front Immunol. 2021;12:750753. doi: 10.3389/fimmu.2021.750753

23. Singh A, Behl T, Sehgal A, Singh S, Sharma N, Naved T, et al. Mechanistic insights into the role of B cells in rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2021;99:108078. doi: 10.1016/j.intimp.2021.108078

24. Asif Amin M, Fox DA, Ruth JH. Synovial cellular and molecular markers in rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol. 2017;39(4): 385-393. doi: 10.1007/s00281-017-0631-3

25. Iyer P, Lee YC. Why it hurts: The mechanisms of pain in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2021;47(2):229-244. doi: 10.1016/j.rdc.2020.12.008

26. McWilliams DF, Walsh DA. Pain mechanisms in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(Suppl 107(5)):94-101.

27. De Stefano L, Bugatti S, Mazzucchelli I, Rossi S, Xoxi B, Bozzalla Cassione E, et al. Synovial and serum B cell signature of autoantibody-negative rheumatoid arthritis vs autoantibody-positive rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2024;63(5):1322-1331. doi: 10.1093/rheumatology/kead378

28. Buch MH, Eyre S, McGonagle D. Persistent inflammatory and non-inflammatory mechanisms in refractory rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(1):17-33. doi: 10.1038/s41584-020-00541-7

29. Mahroum N, Shoenfeld Y. Autoimmune autonomic dysfunction syndromes: Potential involvement and pathophysiology related to complex regional pain syndrome, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, silicone breast implant-related symptoms and postCOVID syndrome. Pathophysiology. 2022;29(3):414-425. doi: 10.3390/pathophysiology29030033

30. Balint B, Vincent A, Meinck HM, Irani SR, Bhatia KP. Movement disorders with neuronal antibodies: Syndromic approach, genetic parallels and pathophysiology. Brain. 2018;141(1):13-36. doi: 10.1093/brain/awx189

31. Noh ASM, Ismail CAN. A review on chronic pain in rheumatoid arthritis: A focus on activation of NR2B subunit of N-methyl-Daspartate receptors. Malays J Med Sci. 2020;27(1):6-21. doi: 10.21315/mjms2020.27.1.2

32. Di Carlo M, Di Battista J, Cipolletta E, Okano T, Chiorrini R, Smerilli G, et al. Is active synovitis of metacarpophalangeal joints a neuropathic condition in rheumatoid arthritis patients? Results from an ultrasound study of palmar digital nerves. J Clin Med. 2024;13(6):1599. doi: 10.3390/jcm13061599

33. Naum R, Gwathmey KG. Autoimmune polyneuropathies. Handb Clin Neurol. 2023;195:587-608. doi: 10.1016/B978-0-323-98818-6.00004-2

34. Chaganti S, Hannaford A, Vucic S. Rituximab in chronic immune mediated neuropathies: A systematic review. Neuromuscul Disord. 2022;32(8):621-627. doi: 10.1016/j.nmd.2022.05.013

35. Salnikova DI, Nikiforov NG, Postnov AY, Orekhov AN. Target role of monocytes as key cells of innate immunity in rheumatoid arthritis. Diseases. 2024;12(5):81. doi: 10.3390/diseases12050081

36. Cutolo M, Campitiello R, Gotelli E, Soldano S. The role of M1/ M2 macrophage polarization in rheumatoid arthritis synovitis. Front Immunol. 2022;13:867260. doi: 10.3389/fimmu.2022.867260

37. Vasconcelos DP, Jabangwe C, Lamghari M, Alves CJ. The neuroimmune interplay in joint pain: The role of macrophages. Front Immunol. 2022;13:812962. doi: 10.3389/fimmu.2022.812962

38. Zhao K, Ruan J, Nie L, Ye X, Li J. Effects of synovial macrophages in osteoarthritis. Front Immunol. 2023;14:1164137. doi: 10.3389/fimmu.2023.1164137

39. Luo H, Li L, Han S, Liu T. The role of monocyte/macrophage chemokines in pathogenesis of osteoarthritis: A review. Int J Immunogenet. 2024;51(3):130-142. doi: 10.1111/iji.12664

40. Yuan Z, Jiang D, Yang M, Tao J, Hu X, Yang X, et al. Emerging roles of macrophage polarization in osteoarthritis: Mechanisms and therapeutic strategies. Orthop Surg. 2024;16(3):532-550. doi: 10.1111/os.13993

41. Maglaviceanu A, Wu B, Kapoor M. Fibroblast-like synoviocytes: Role in synovial fibrosis associated with osteoarthritis. Wound Repair Regen. 2021;29(4):642-649. doi: 10.1111/wrr.12939

42. Damerau A, Rosenow E, Alkhoury D, Buttgereit F, Gaber T. Fibrotic pathways and fibroblast-like synoviocyte phenotypes in osteoarthritis. Front Immunol. 2024;15:1385006. doi: 10.3389/fimmu.2024.1385006

43. Bartok B, Firestein GS. Fibroblast-like synoviocytes: Key effector cells in rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2010;233(1):233-255. doi: 10.1111/j.0105-2896.2009.00859.x

44. Nygaard G, Firestein GS. Restoring synovial homeostasis in rheumatoid arthritis by targeting fibroblast-like synoviocytes. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(6):316-333. doi: 10.1038/s41584-020-0413-5

45. Wu Z, Ma D, Yang H, Gao J, Zhang G, Xu K, et al. Fibroblastlike synoviocytes in rheumatoid arthritis: Surface markers and phenotypes. Int Immunopharmacol. 2021;93:107392. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107392

46. Mousavi MJ, Karami J, Aslani S, Tahmasebi MN, Vaziri AS, Jamshidi A, et al. Transformation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis; from a friend to foe. Auto Immun Highlights. 2021;12(1):3. doi: 10.1186/s13317-020-00145-x

47. Dong F, Liu Y, Yan W, Meng Q, Song X, Cheng B, et al. Netrin-4: Focus on its role in axon guidance, tissue stability, angiogenesis and tumors. Cell Mol Neurobiol. 2023;43(5):1663-1683. doi: 10.1007/s10571-022-01279-4

48. Bai Z, Bartelo N, Aslam M, Murphy EA, Hale CR, Blachere NE, et al. Synovial fibroblast gene expression is associated with sensory nerve growth and pain in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2024;16(742):eadk3506. doi: 10.1126/scitranslmed.adk3506

49. Han D, Fang Y, Tan X, Jiang H, Gong X, Wang X, et al. The emerging role of fibroblast-like synoviocytes-mediated synovitis in osteoarthritis: An update. J Cell Mol Med. 2020;24(17):9518- 9532. doi: 10.1111/jcmm.15669

50. Zhang L, Xing R, Huang Z, Ding L, Zhang L, Li M, et al. Synovial fibrosis involvement in osteoarthritis. Front Med (Lausanne). 2021;8:684389. doi: 10.3389/fmed.2021.684389

51. Wijesinghe SN, Ditchfield C, Flynn S, Agrawal J, Davis ET, Dajas-Bailador F, et al. Immunomodulation and fibroblast dynamics driving nociceptive joint pain within inflammatory synovium: Unravelling mechanisms for therapeutic advancements in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2024;32(11):1358-1370. doi: 10.1016/j.joca.2024.06.011

52. Boutet MA, Nerviani A, Fossati-Jimack L, Hands-Greenwood R, Ahmed M, Rivellese F, et al. Comparative analysis of late-stage rheumatoid arthritis and osteoarthritis reveals shared histopathological features. Osteoarthritis Cartilage. 2024;32(2):166-176. doi: 10.1016/j.joca.2023.10.009

53. Humby F, Durez P, Buch MH, Lewis MJ, Rizvi H, Rivellese F, et al.; R4RA collaborative group. Rituximab versus tocilizumab in anti-TNF inadequate responder patients with rheumatoid arthritis (R4RA): 16-week outcomes of a stratified, biopsy-driven, multicentre, open-label, phase 4 randomised controlled trial. Lancet. 2021;397(10271):305-317. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32341-2

54. Rivellese F, Nerviani A, Giorli G, Warren L, Jaworska E, Bombardieri M, et al.; STRAP collaborative group. Stratification of biological therapies by pathobiology in biologic-naive patients with rheumatoid arthritis (STRAP and STRAP-EU): Two parallel, open-label, biopsy-driven, randomised trials. Lancet Rheumatol. 2023;5(11):e648-e659. doi: 10.1016/S2665-9913(23)00241-2

55. Nerviani A, Di Cicco M, Mahto A, Lliso-Ribera G, Rivellese F, Thorborn G, et al. A pauci-immune synovial pathotype predicts inadequate response to TNFα-blockade in rheumatoid arthritis patients. Front Immunol. 2020;11:845. doi: 10.3389/fimmu.2020.00845

56. Лисицына ТА, Абрамкин АА, Вельтищев ДЮ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, Борисова АБ, и др. Эффективность олокизумаба в отношении коморбидного депрессивного расстройства у больных ревматоидным артритом: предварительные результаты исследования. Научно-практическая ревматология. 2023;61(2): 188-198. doi: 10.47360/1995-4484-2023-188-198

57. Siddiq MAB, Clegg D, Jansen TL, Rasker JJ. Emerging and new treatment options for knee osteoarthritis. Curr Rheumatol Rev. 2022;18(1):20-32. doi: 10.2174/1573397117666211116111738

58. Tsaltskan V, Firestein GS. Targeting fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol. 2022;67:102304. doi: 10.1016/j.coph.2022.102304

59. Qian H, Deng C, Chen S, Zhang X, He Y, Lan J, et al. Targeting pathogenic fibroblast-like synoviocyte subsets in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2024;26(1):103. doi: 10.1186/s13075-024-03343-4

60. Mueller AA, Zou AE, Marsh LJ, Kemble S, Nayar S, Watts GFM, et al. Wnt signaling drives stromal inflammation in inflammatory arthritis. bioRxiv. 2025 Jan 8:2025.01.06.631510. doi: 10.1101/2025.01.06.631510