Динамика маркеров воспаления и уровня интерлейкина 6 на фоне терапии олокизумабом: результаты одноцентрового рандомизированного контролируемого исследования

Цель исследования – оценить влияние олокизумаба (ОКЗ) на уровень острофазовых показателей, содержание интерлейкина (ИЛ) 6 и его растворимых рецепторов (рИЛ-6Р) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и коморбидной депрессией.

Материал и методы. Включено 125 больных РА с коморбидной депрессией, из них 102 (81,6%) женщины, средний возраст – 48,5±12,6 года; у большинства (86,4%) отмечалась высокая активность РА, а также неэффективность стабильной 12-недельной терапии синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП). У 34 (27,2%) пациентов была выявлена неэффективность одного или более генно-инженерных биологических препаратов. На неделе 0 все пациенты рандомизированы методом последовательных номеров в соотношении 2:2:1 в одну из трех групп: в группе 1 (n=49) проводилось лечение сБПВП + ОКЗ 64 мг подкожно 1 раз в 4 недели (к4н); в группе 2 (n=51) – лечение сБПВП + ОКЗ 64 мг подкожно к4н + психофармакотерапия (ПФТ); в группе 3 (n=25) – лечение сБПВП + ПФТ. Продолжительность исследования составила 24 недели. Концентрацию ИЛ-6 в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-Plex Array System (Bio-Rad, США) и методом иммунохемилюминесценции (ИХЛ) на анализаторе Cobas e411 (Roche, Швейцария); уровень кальпротектина (КП) и рИЛ-6Р – методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Результаты. Применение ОКЗ сопровождалось статистически значимым снижением по группе в целом уровня С-реактивного белка (СРБ) и КП. Нормализация уровня СРБ отмечалась через 4 недели от начала терапии (р<0,05). При сравнении групп пациентов, достигших (n=50) и не достигших ремиссии (n=50) по DAS28-СРБ (Disease Activity Score 28 с определением уровня CРБ) к 24-й неделе терапии ОКЗ, отмечены статистически значимые различия по концентрации КП, медиана которой составила 1,54 [1,2; 2,56] и 2,42 [1,5; 4,54] мкг/мл соответственно (р=0,022). В то же время уровень СРБ в этих группах существенно не различался: 0,45 [0,2; 0,7] и 0,6 [0,2; 0,9] мг/мл соответственно. Наблюдалось статистически значимое снижение концентрации ИЛ-6 по группе в целом в 5,5 раза после 12 недель и в 3,5 раза после 24 недель терапии. Уровень рИЛ-6Р снижался по группе в целом и среди пациентов с хорошим ответом на терапию (p<0,05).

Заключение. Таким образом, на фоне лечения ОКЗ наблюдается снижение уровня острофазовых показателей, КП, ИЛ-6 (при использовании метода ИХЛ) и рИЛ-6Р. КП можно считать более чувствительным маркером для оценки воспаления на фоне терапии ОКЗ по сравнению с СРБ.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

2. Амирджанова ВН. Перспективы улучшения качества жизни больных ревматоидным артритом при применении полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли альфа. Научно-практическая ревматология. 2008;46(3):49-53.

3. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518

4. Firestein GS, McInnes IB. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity. 2017;46(2):183-196. doi: 10.1016/j.immuni.2017.02.006

5. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16(5):448-457. doi: 10.1038/ni.3153

6. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020;(16):335-345. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z

7. Kondo N, Kuroda T, Kobayashi D. Cytokine networks in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2021:22;10922. doi: 10.3390/ijms222010922

8. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-419. doi: 10.14412/1995-4484-2017-409-419

9. Avci AB, Feist E, Burmester GR. Targeting IL-6 or IL-6 receptor in rheumatoid arthritis: What’s the difference? BioDrugs. 2018;32(6):531-546. doi: 10.1007/s40259-018-0320-3

10. Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting interleukin-6 signaling in clinic. Immunity. 2019;50(4):1007-1023. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.026

11. Shaw S, Bourne T, Meier C, Carrington B, Gelinas R, Henry A, et al. Discovery and characterization of olokizumab: A humanized antibody targeting interleukin-6 and neutralizing gp130-signaling. MAbs. 2014;6(3):774-782. doi: 10.4161/mabs.28612

12. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, Ivanova M, Korneva E, Krechikova DG, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

13. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen ME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(12):16611668. doi: 10.1136/ard-2022-222630

14. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al.; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

15. Feist E, Fleischmann RM, Fatenejad S, Bukhanova D, Grishin S, Kuzkina S, et al. Olokizumab plus methotrexate: Safety and efficacy over 106 weeks of treatment. Ann Rheum Dis. 2024;83(11):14541464. doi: 10.1136/ard-2023-225473

16. Авдеева АС. Маркеры воспаления при ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2022;60(6):561-569. doi: 10.47360/19954484-2022-561-569

17. Inciarte-Mundo J, Frade-Sosa B, Sanmartí R. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2022;13:1001025. doi: 10.3389/fimmu.2022.1001025

18. Wu YY, Li XF, Wu S, Niu XN, Yin SQ, Huang C, et al. Role of the S100 protein family in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2022;24(1):35. doi: 10.1186/s13075-022-02727-8

19. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Баранов АА, Самсонов МЮ. Сывороточный кальпротектин при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новый биомаркер воспаления. Научно-практическая ревматология. 2025;63(5):432-442. doi: 10.47360/1995-4484-2025-432-442

20. Anderson JK, Zimmerman L, Caplan L, Michaud K. Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity Score-II (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score with ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(Suppl 11):S14-S36. doi: 10.1002/acr.20621

21. Лисицына ТА, Абрамкин АА, Вельтищев ДЮ, Борисова АБ, Насонов ЕЛ. Эффективность олокизумаба в отношении коморбидной депрессии у больных ревматоидным артритом: результаты одноцентрового рандомизированного контролируемого исследования. Научно-практическая ревматология. 2025;63(5):452-462. doi: 10.47360/1995-44842025-452-462

22. Авдеева АС, Александрова ЕН, Панасюк ЕЮ, Новиков АА, Черкасова МВ, Насонов ЕЛ. Влияние терапии тоцилизумабом на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(3):25-32.

23. Zeng J, Liu X, Liu J, Wu P, Yang L. Linkage of calprotectin with inflammation, activity and treatment response of rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Biomarkers Med. 2022;16(17):12391249. doi: 10.2217/bmm-2022-0216

24. Wang Q, Chen W, Lin J. The role of calprotectin in rheumatoid arthritis. J Transl Int Med. 2019;7(4):126-131. doi: 10.2478/jtim2019-0026

25. Sejersen K, Weitoft T, Knight A, Lysholm J, Larsson A, Rönnelid J. Serum calprotectin correlates stronger with inflammation and disease activity in ACPA positive than ACPA negative rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2025;64(1):126-132. doi: 10.1093/rheumatology/kead641

26. Gernert M, Schmalzing M, Schwaneck E, Tony H, Strunz P, Fröhlich M. Calprotectin (S100A8/S100A9) detects inflammatory activity in rheumatoid arthritis patients receiving tocilizumab therapy. Arthritis Res Ther. 2022;(24):200. doi: 10.1186/s13075-02202887-7

27. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, Engelmann MDM, Hovingh GK, Ivkovic M, et al.; RESCUE Investigators. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10289):2060-2069. doi: 10.1016/s0140-6736(21)00520-1

28. Лапкина НА, Баранов АА, Левшин НЮ, Колинько АА, Минеева ЛН, Артюхов АС, и др. Динамика клинических проявлений и концентрации цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии олокизумабом. Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):475-484. doi: 10.47360/1995-4484-2023-475-484

29. Baran P, Hansen S, Waetzig GH, Akbarzadeh M, Lamertz L, Huber HJ, et al. The balance of interleukin (IL)-6, IL-6·soluble IL-6 receptor (sIL-6R), and IL-6·sIL-6R·sgp130 complexes allows simultaneous classic and trans-signaling. J Biol Chem. 2018;293(18):6762-6775. doi: 10.1074/jbc.RA117.001163

30. Hong J, Qu Z, Ji X, Li C, Zhang G, Jin C, et al. Genetic associations between IL-6 and the development of autoimmune arthritis are gender-specific. Front Immunol. 2021;12:707617. doi: 10.3389/fimmu.2021.707617

31. Portier M, Lees D, Caron E, Jourdan M, Boiron JM, Bataille R, et al. Up-regulation of interleukin (IL)-6 receptor gene expression in vitro and in vivo in IL-6 deprived myeloma cells. FEBS Lett. 1992;302(1):35-38. doi: 10.1016/0014-5793(92)80278-o