Особенности цитокинового профиля пациентов с системной красной волчанкой: связь с интерфероновым «автографом»

Цель исследования – оценить цитокиновый профиль пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) в зависимости от наличия повышенной экспрессии интерферон (ИФН) стимулированных генов (ИСГ).

Материал и методы. В анализ было включено 140 пациентов (123 (88%) женщины и 17 (12%) мужчин) с достоверным диагнозом СКВ. Медиана длительности заболевания составила 3,0 [0,3; 12,0] года; SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) – 6,5 [4,0; 10,5], SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) – 0 [0; 2]. ИФН-статус (ИФН-счет) оценивали по экспрессии ИСГ (MX1, RSAD2, EPSTI1) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Исследование 48 цитокинов в сыворотке крови осуществляли методом мультиплексного иммунного анализа на основе суспензионной микрочиповой технологии хМАР (Bio-Plex® 200 Pro Human Cytokine Screening Panel, 48-Plex, Bio-Rad Laboratories, США) согласно инструкциям фирмы-производителя. Контрольную группу составили 13 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными.

Результаты. Экспрессия ИСГ и ИФН-счет у пациентов с СКВ были статистически значимо выше по сравнению со здоровыми донорами (p < 0,05). ИФН-«автограф» присутствовал у 103 (81,7%) и отсутствовал у 23 (18,3%) пациентов. При наличии ИФН-«автографа» отмечались более высокий уровень провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ) 18 и лиганд семейства ФНО, вызывающий апоптоз (TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing ligand), хемокинов (ИФНγ-индуцируемый протеин 10 (IP-10, interferon gamma-induced protein 10)), факторов роста (макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ)), антивоспалительных цитокинов (антагонист рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1Ра)) и более низкий уровень фактора роста гепатоцитов.

Заключение. Иммунологический фенотип с наличием ИФН-«автографа» характеризуется более высоким уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-18, TRAIL), хемокинов (IP-10), факторов роста (М-КСФ), антивоспалительных цитокинов (ИЛ-1Ра), что позволяет говорить о более высокой воспалительной активности у данной группы пациентов.

1. Насонов ЕЛ, Соловьев СК, Аршинов АВ. Системная красная волчанка: история и современность. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):397-412. doi: 10.47360/1995-4484-2022-397-412

2. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365:2110-2121. doi: 10.1056/NEJMra1100359

3. Kubo NS, Yoshikawa M, Miyazaki Y, Sakata K, Nakano K, Iwata S, et al. Peripheral immunophenotyping identifies three subgroups based on T cell heterogeneity in lupus patients, Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):2029-2037. doi: 10.1002/art.40180

4. Tipton CM, Fucile CF, Darce J, Chida A, Ichikawa T. Diversity, cellular origin and autoreactivity of antibody-secreting cell population expansions in acute systemic lupus erythematosus. Nat Immunol. 2015;16(7):755-765. doi: 10.1038/ni.3175

5. Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies. Lupus. 2016;25(8):850-856. doi: 10.1177/0961203316643172

6. Tanaka Y, Kubo S, Iwata S, Yoshikawa M, Nakayamada S. B cell phenotypes, signaling and their roles in secretion of antibodies in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2018:186:21-25. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.010

7. Longhi MP, Trumpfheller C, Idoyaga J, Caskey M, Matos I, Kluger C, et al. Dendritic cells require a systemic type I interferon response to mature and induce CD4+ Th1 immunity with poly IC as adjuvant. J Exp Med. 2009;206(7):1589-1602. doi: 10.1084/jem.20090247

8. Le Bon A, Thompson C, Kamphuis E, Durand V, Rossmann C, Kalinke U, et al. Cutting edge: Enhancement of antibody responses through direct stimulation of B and T cells by type I IFN. J Immunol. 2006;176(4):2074-2078. doi: 10.4049/jimmunol.176.4.2074

9. Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G, Gaffney PM, Ortmann WA, Espe KJ, et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5):2610-2615. doi: 10.1073/pnas.0337679100

10. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. doi: 10.14412/1995-4484-2019-452-461

11. Huang YP, Perrin LH, Miescher PA, Zubler RH, Correlation of T and B cell activities in vitro and serum IL-2 levels in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 1988;141(3):827-833.

12. Paradowska-Gorycka A, Wajda A, Stypinska B, Walczuk E, Rzeszotarska E, Walczyk M, et al. Variety of endosomal TLRs and interferons (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) expression profiles in patients with SLE, SSc and MCTD. Clin Exp Immunol. 2021;204(1):49-63. doi: 10.1111/cei.13566

13. Linker-Israeli M, Deans RJ, Wallace DJ, Prehn J, Ozeri-Chen T, Klinenberg JR. Elevated levels of endogenous IL-6 in systemic lupus erythematosus. A putative role in pathogenesis. J Immunol. 1991;147(1):117-123.

14. Houssiau FA, Lefebvre C, Vanden Berghe M, Lambert M, Devogelaer JP, Renauld JC. Serum interleukin 10 titers in systemic lupus erythematosus reflect disease activity. Lupus. 1995;4(5):393- 395. doi: 10.1177/096120339500400510

15. Tokano Y, Morimoto S, Kaneko H, Amano H, Nozawa K, Takasaki Y, et al. Levels of IL-12 in the sera of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) – relation to Th1- and Th2-derived cytokines. Clin Exp Immunol. 1999;116(1):169-173. doi: 10.1046/j.1365-2249.1999.00862.x

16. Capper ER, Maskill JK, Gordon C, Blakemore AI. Interleukin (IL)-10, IL-1ra and IL-12 profiles in active and quiescent systemic lupus erythematosus: Could longitudinal studies reveal patient subgroups of differing pathology? Clin Exp Immunol. 2004;138(2):348- 356. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02607.x

17. Heinzel FP, Schoenhaut DS, Rerko RM, Rosser LE, Gately MK. Recombinant interleukin 12 cures mice infected with Leishmania major. J Exp Med. 1993;177(5):1505-1509. doi: 10.1084/jem.177.5.1505

18. Zhang X, Liu C, Yang J, Ren H, Zhang J, Chen S, et al. Potential biomarkers for diagnosis and assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus. Int Immunopharmacol. 2022;111:109155. doi: 10.1016/j.intimp.2022.109155

19. O’Gorman WE, Kong DS, Balboni IM, Rudra P, Bolen CR, Ghosh D, et al. Mass cytometry identifies a distinct monocyte cytokine signature shared by clinically heterogeneous pediatric SLE patients. J Autoimmun. 2017:S0896-8411(16)30412-7. doi: 10.1016/j.jaut.2017.03.010

20. Okamato Y, Ghosh T, Okamoto T, Schuyler RP, Seifert J, Charry LL, et al. Subjects at-risk for future development of rheumatoid arthritis demonstrate a PAD4- and TLR-dependent enhanced histone H3 citrullination and proinflammatory cytokine production in CD14hi monocytes. J Autoimmun. 2021;117:102581. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102581

21. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473

22. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

23. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.

24. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29:288-291.

25. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3):363-369. doi: 10.1002/art.1780390303

26. Авдеева АС, Диатроптов МЕ, Горбунова ЮН, Попкова ТВ, Панафидина ТА, Насонов ЕЛ. Показатели цитокинового профиля у пациентов с системной красной волчанкой: взаимосвязь с активностью заболевания и уровнем аутоантител (предварительные результаты). Научно-практическая ревматология. 2025;63(4):357-364. doi: 10.47360/1995-4484-2025-357-364

27. Bengtsson AA, Rönnblom L. Role of interferons in SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(3):415-428. doi: 10.1016/j.berh.2017.10.0

28. Eloranta ML, Rönnblom L. Cause and consequences of the activated type I interferon system in SLE. J Mol Med (Berl). 2016;94(10):1103-1110. doi: 10.1007/s00109-016-1421-4

29. Arazi A, Rao DA, Berthier CC, Davidson A, Liu Y, Hoover PJ, et al.; Accelerating Medicines Partnership in SLE network. The immune cell landscape in kidneys of patients with lupus nephritis. Nat Immunol. 2019;20(7):902-914. doi: 10.1038/s41590-019-0398-x

30. Weckerle CE, Franek BS, Kelly JA, Kumabe M, Mikolaitis RA, Green SL, et al. Network analysis of associations between serum interferon-α activity, autoantibodies, and clinical features in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1044-1053. doi: 10.1002/art.30187

31. Авдеева АС, Алексанкин АП, Четина ЕВ, Горбунова ЮН, Попкова ТВ, Маркова ГА, и др. Иммунофенотипы системной красной волчанки – особенности клинических и лабораторных нарушений. Научно-практическая ревматология. 2024;62(4):394-401. doi: 10.47360/1995-4484-2024-394-401

32. Nakamura S, Okamoto Y, Takada H, Katsumata Y, Harigai M. A shared monocyte cytokine signature induced by serum from patients with systemic lupus erythematosus and anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis through the type I interferon pathway. Immunol Lett. 2025:276:107066. doi: 10.1016/j.imlet.2025.107066

33. Ruacho G, Lira-Junior R, Gunnarsson I, Svenungsson E, Bostrom EA. Inflammatory markers in saliva and urine reflect disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med. 2022;9:e000607, doi: 10.1136/lupus-2021-000607

34. Živković V, Cvetković T, Mitić B, Stamenković B, Stojanović S, Radovanović-Dinić B, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 as a marker of systemic lupus erythematosus: An observational study. Rheumatol Int. 2018;38(6):1003-1008. doi: 10.1007/s00296-017-3888-x

35. Dong X, Zheng Z, Luo X, Ding J, Li Y, Li Z, et al. Combined utilization of untimed single urine of MCP-1 and TWEAK as a potential indicator for proteinuria in lupus nephritis: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2018;97(16):e0343. doi: 10.1097/MD.0000000000010343

36. Ngamjanyaporn P, Worawichawong S, Pisitkun P, Khiewngam K, Kantachuvesiri S, Nongnuch A, et al. Predicting treatment response and clinicopathological findings in lupus nephritis with urine epidermal growth factor, monocyte chemoattractant protein-1 or their ratios. PLoS One. 2022;17(3):e0263778. doi: 10.1371/journal.pone.0263778

37. van den Hoogen LL, van Roon JAG, Mertens JS, Wienke J, Lopes AP, de Jager W, et al. Galectin-9 is an easy to measure biomarker for the interferon signature in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(12):1810-1814. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213497

38. Hinchcliff M, Khanna D, De Lorenzis E, Di Donato S, Carriero A, Ross RL, et al. Serum type I interferon score as a disease activity biomarker in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis: A retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2025;7(6):e403-e414. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00403-X

39. Bauer JW, Baechler EC, Petri M. Elevated serum levels of interferon-regulated chemokines are biomarkers for active human systemic lupus erythematosus. PLoS Med. 2006;3:e491. doi: 10.1371/journal.pmed.0030491

40. Bauer JW, Petri M, Batliwalla FM, Koeuth T, Wilson J, Slattery C, et al. Interferon-regulated chemokines as biomarkers of systemic lupus erythematosus disease activity: A validation study. Arthritis Rheum. 2009;60(10):3098-3107. doi: 10.1002/art.24803