Иммуногенетические и иммунологические маркеры раннего ревматоидного артрита (результаты первого этапа исследований по программе РАДИКАЛ)

Резюме Цель. Изучить частоты встречаемости иммуногенетических (аллели HLA-DRB1) и иммунологических (АЦЦП, IgM РФ) параметров и их значимость как маркеров раннего ревматоидного артрита (РА). Материал и методы. Распределение аллелей HLA-DRB1, АЦЦП и IgM РФ исследовано у 95 больных ранним РА (критерии ACR, 1987) с длительностью болезни не более двух лет на момент включения в исследование (у 85,3% < 12 мес.). Контрольная группа — 135 произвольно набранных доноров крови без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним. Базовое низкоразрешающее олиготи- пирование генов HLA-DRB1 и высокоразрешающее олиготипирование аллелей HLA-DRB1*04 проводилось методом мультиплексной полимеразной цепной реакции. Концентрацию АЦЦП2 и IgM РФ определяли иммуноферментным методом и методом иммунонефелометрии с помощью коммерческих наборов. Результаты. Группа раннего РА характеризовалась высокой частотой аллеля DRB1 *04 по сравнению с контрольной группой (45,3% и 15,6% соответственно, OR=4,5, 95% ДИ 2,3-8,7). Аллели *05,*06 и *07 выявлялись статистически значимо реже в группе РА, чем в контроле. Среди HLA-DRBP04 с наибольшей частотой встречался аллель *0401 (25,3%). Двойная доза SE+/SE+ (двойной набор любых из аллелей *01, *0401, *0404, *0405, *0408, *10) выявлялась в группе РА в 33,7% случаев, в контрольной группе - в 5,2% случаев (OR=9,3, 95% ДИ=3,7-24,6, р=1х10' 7). Отсутствие аллелей SE (SE-/SE-) в группе РА было отрицательно ассоциировано с развитием РА (OR=0,28, 95%ДИ=0,2-0,5). У больных РА среди генотипов SE+/SE+ значительно чаще выявлялся гомозиготный генотип *0401/*0401 по сравнению с контрольной группой (17,8% и 1,5% соответственно, OR=14,5, 95% ДИ 3,1-93,4, р<0,0001). В группе больных РА диагностические титры АЦЦП были выявлены в 60,0%, IgM РФ - в 71,6% случаев. Наиболее тесная взаимосвязь существовала между показателями АЦЦП и РФ (г =0,66, р<0,05), менее выраженная — между SE и АЦЦП (г =0,34, р<0,05). Корреляционная взаимосвязь SE и РФ не была выявлена (r s=0,l, р>0,05). При наличии хотя бы одного аллеля SE количественное содержание РФ составило 280,4 (СО 414,3) МЕ/мл [среднее (стантартное отклонение)], при отсутствии — 83,1 (176,1) МЕ/мл (р<0,01). Содержание АЦЦП при наличии или отсутствии SE составило соответственно 56,2 (44,6) ЕД/мл и 27,5 (41,2) ЕД/мл (р<0,01). Выводы. Аллели HLA-DRB1(SE+), АЦЦП, РФ являются значимыми маркерами риска развития раннего РА, однако диагностическую ценность имеют АЦЦП и РФ.

ревматоидный артрит, аллели HLA-DRB1, антитела к циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП), ревматоидный фактор (РФ)

1. <div><p>Каратеев Д.Е. , Лучихина Е.Л. , Тюрина Л.Н. и др. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных ранним артритом в рамках программы РАДИКАЛ). Тер. архив, 2008, 5, 8-13.</p><p>Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М, ГЭСУГАР-Медиа, 2006, 25-71.</p><p>Насонов Е. Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Тер. архив, 2004, 5, 5- 7.</p><p>Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин, мед., 2005, 6, 8-12.</p><p>Arnett F.C., Edworthy S.М., Bloch D.A. el al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1988, 31, 315-324.</p><p>Harrison B.J., Symmons D.P., Barrett E.M. et al. The performance of the 1987 ARA classification criteria for the rheumatoid arthritis in a population based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. J.Rheumatol., 1998, 26, 2324-2330.</p><p>Huizinga T.W., Mash hold A'., Breedveld F. et al. Criteria for early rheumatoid arthritis. From Bayes’ low revised to new thoughts. Arthr.Rheum., 2002, 5, /155-1159.</p><p>Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61, 290-297.</p><p>Aletalia D., Breedveld F.C., Smolen J.S. The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2005, 52, 3333- 3336.</p><p>Lindqvist E., Eberhardt K., Bendtzen K. etal. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2005, 64, 196-201.</p><p>Bukhari М., Lunt М., Harrison B.J. etal. Rheumatoid factor is the major predictor of increasing severity of radiographic erosions in rheumatoid arthritis: results from the Norfolk Arthritis Register Study, a large inception cohort. Arthr. Rheum., 2002, 46, 906-912.</p><p>Mimori T Clinical significance of anti-ССР antibodies in rheumatoid arthritis. Inter.Med., 2005, И, 11221126.</p><p>Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated proteinantibodies in rheumatoid arthritis: a systematic litera­ture review. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 845-851.</p><p>Niewold T.B., Harrison M.J., Paget S.A. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis. OJ.М., 2007, 100, 193-201.</p><p>Quinn M.A., Gough A.K., Green M.J. et al. Anti-CCP antibodies measured at disease onset help identify seronegative rheumatoid arthritis and predict radiological and functional outcome. Rheumatology, 2006. 45, 478-480.</p><p>Aho A'. Helliovaara М., Maatela J. et al. Rheumatoid factor amending clinical rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991, 18, 1282-1824.</p><p>Rantapaa-Dalilqvist S., de Jong B.A., Berglin E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2003, 48. 2741-2749.</p><p>Nielen M.M., van Schaardenburg D., Reesink H. W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthr. Rheum., 2004, 50, 380-386.</p><p>Van der Helm-van Mil A.H. М., Verpoort K.N., le Cessie S. et al. The HLA—DRB1 shared epitope alleles differ in the interaction with smoking and predisposition to antibodies to cyclic citrullinated peptide. Arthr. Rheum., 2007, 56, 425-432.</p><p>Padyukov L., Silva C., Stolt P. et al. A gene-environ- ment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2004, 50, 30853092.</p><p>KallbergH., Padyukov L., Plenge R.M. Gene-gene and gene-environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and smoking in two subsets of rheumatoid arthritis. Am. J. Hum. Genet., 2007, 80, 867- 875.</p><p>Gregersen P.K., Silver J., Winchester RJ. The shared epitope hypothesis: an approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1987,30, 1205—1213.</p><p>Ronningen K.A., Spurkland A., Egeland T. et al. Rheumatoid arthritis may be primarily associated with HLA-DR4 molecules sharing a particular sequence at residues 67-74. Tissue Antigens, 1990,36, 235-240.</p><p>HLA in health and disease. Ed. R. Lechler, A. Warrens, Academic Press, 2000.</p><p>Berglin E., Padyukov L., Sundin U. et at. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (ССР) and HLA-DRBl locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Then, 2004, 6, 303-308.</p><p>van Gaalen F.A., van Aken J., Huizinga T.W. et al. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum., 2004, 50, 2113-2121.</p><p>Гусева И.А., Насонов Е.Л. Современные иммуноге- нетические и иммунологические аспекты ревматоидного артрита. Вестн. РАМН, 2008, 6, 7-13.</p><p>Александрова Е.Н., Чемерис Н.А., Каратеев Д.Е. и др. Антитела к циклическому цитруллинирован- ному пептиду при ревматоидном артрите. Тер. архив 2004, 12, 64-68.</p><p>Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988; 16: 12-30.</p><p>Таукумова JI.A., Гусева И.А. Аллели HLA-DRBl у пациентов с ревматоидным артритом. Научно- практич. ревматол., 2004, 4, 29-34.</p><p>van Vemvoij W.J., ZedmanA.J. W. Anti-CCP2antibodies: an oven’iew and perspective of the diagnostic abilities of the serological marker for rheumatoid arthritis. Clin. Rev. Allerg. Immunol., 2008. 34, 36-39.</p><p>Huizinga T.W.J., Amos C.I., van der Helm-van Mil A.H.M. et al. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRBl shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. Arthr. Rheum., 2005, 52, 3433-3438.</p><p>Nishimura K., Sugiyama D., Kogata Y. et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 2007, 146, 797-808.</p><p>Van der Cruyssen B., Hoffman I.E., Peene I. et al. Prediction models for rheumatoid arthritis during diagnostic investigation: evaluation of combinations of rheumatoid factor, anti-citrullinated protein/peptide antibodies and the human leucocyte antigen-shared epitope. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66, 364-369.</p><p>Ligeiro D., Fonseca J.E., Abade O.et al. Influence of human leucocyte antigen-DRBI on the susceptibility to rheumatoid arthritis and on the production of anti- cyclic citrullinated peptide antibodies in a Portuguese population. Ann. Rheum.Dis., 2007, 66, 246-248.</p><p>We у and С. М., Goronzy J. J. Association of MHC and rheumatoid arthritis: HLA polymorphisms in phenotypic variants of rheumatoid arthritis. Arthr. Res., 2000, 2, 212-216.</p><p>Gorman J.D, Lum R.F, Chen J.J. el al. Impact of shared epitope genotype and ethnicity on erosive disease: a meta-analysis of 3 240 rheumatoid ailhritis patients. Arthr. Rheum., 2004, 50, 400—412.</p><p>Mattey D.L., Thomson W., Oilier W. E. et a I. Association of DRBI shared epitope genotypes with early mortality in rheumatoid arthritis: results of eighteen years offol- lowup from the early rheumatoid ailhritis study. Arthr. Rheum., 2007, 56, 1408-1416.</p><p>Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Lopez- Diaz MJ. et al. HLA-DRBl and persistent chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2007, 57, 125-133.</p><p>van der Helm-van Mil A. H., Verpoort K.N., Breedveld F. C. et al. The HLA-DRBl shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2006, 54, 1117-1121.</p><p>Irigoyen P., Lee A. Т., Wener M.H. et at. Regulation of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis (Contrasting effects of HLA-DR3 and the shared epitope alleles). Arthr. Rheum., 2005, 52, 3813-3818.</p><p>van der Helm-van Mil A.H.M., Huizinga T.W., Schreuder G.M.Th. An independent role of protective HLA class II alleles in rheumatoid arthritis severity and susceptibility. Arthr. Rheum., 2005, 52, 26372644.</p><p>Verpoor K.N., van Gaalen F.A., van der Helm-van Mil A. H. M. et al. Association of HLA-DR3 with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2005, 52, 3058-3062.</p><p>Syversen S. W., Gaarder P. I., Goll G.L. et al. High anti- cyclic citrullinated peptide levels and an algorithm of four variables predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 212-217.</p><p>de Vries N., Tijssen H., van Riel P. L., van de Putte LB. Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA- associated risk for rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67—74 of the HLA-DRBl molecule. Arthr. Rheum., 2002, 46, 921-928.</p><p>du Montcel S. Т., Michou L., Petit-Teixeira E. Et.al., New classification of HLA-DRBl alleles supports the shared epitope hypothesis of rheumatoid arthritis susceptibility. Arthr. Rheum., 2005, 52, 1063-1068.</p><p>Michou L., Croiseau P., Petit-Teixeira E. et al. Validation of the reshaped shared epitope HLA-DRBl classification in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther., 2006, 8, 109-115.</p><p>Gourraud P.-A., Dieude P., Boyer J.F. et at. A new classification of HLA-DRBl alleles differentiates predisposing and protective alleles for autoantibody production in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther., 2007, 9. R27.</p><p>Karlson E. W., Chibnik L.B., Cui J. et al. Associations between human leukocyte antigen, PTPN22, CTLA4 genotypes and rheumatoid arthritis phenotypes of autoantibody status, age at diagnosis and erosions in a large cohort study. Ann.Rheum. Dis., 2008, 67, 358-363.</p><p>Linn-Rasker S. P., Van der Helm-van Mil A.H., van Gaalen F.A. et al. Smoking is a risk factors for anti- CCP antibodies only in RA patiens that carry HLAtibodies in familial and sporadic rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 466-470.</p><p>Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-ССР antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 10851089.</p><p>Meyer O., Nicaise-Roland P., Santos M.D. etal. Serial determination of cyclic citrullinated peptide autoantibodies predicted five-year radiological outcomes in a prospective cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther., 2006, 8, 40-48.</p><p>AlessandriC., BombardieriМ., Papa N. etal. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNF-alpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann. Rheum.Dis., 2004, 63, 218-1221.</p></div><br />