Экстрацеллюлярная ДНК и уровень еe метилирования при различных ревматических заболеваниях

Цель - изучить у больных с ревматическими заболеваниями (РЗ) качественный и количественный состав экстрацеллюлярной ДНК (эцДНК) сывороток: апоптотическую (нуклеосомы) и некротическую фрагментацию; комплексирование монометиновых белков с эцДНК; уровни метилирования эцДНК в сопоставлении с аутоиммунными и воспалительными маркерами.
Материал и методы. Обследован 101 больной: 28 - ревматоидным артритом (РА), 20 - системной красной волчанкой (СКВ), 14 - анкилозирующим спондилитом (АС), 31 - системной склеродермией (ССД), 8 - другими РЗ. Все больные отвечали требованиям классификационных критериев РЗ, принятых в НИИР РАМН. В контрольную группу вошли 15 здоровых лиц. Были исследованы: концентрация эцДНК в сыворотке крови, содержание фрагментов ДНК различной длины и монометинового белка, комплексированного с ДНК, степень метилирования ДНК, уровни сывороточного С-реактивного белка (СРБ), определявшегося высокочувствительным методом, ревматоидного фактора (РФ), антител к ДНК (а-ДНК), антинуклеарных антител (АНА). Результаты. У 50-70% больных РА, СКВ, АС, ССД по сравнению со здоровыми донорами определяются повышенные уровни эцДНК, апоптотической и некротической ДНК в сыворотке крови; изменена степень метилирования эцДНК (гипо- и гиперметилирование). Гипометилирование эцДНК при СКВ и ССД сопровождалось аутоиммунными нарушениями: наличием аутоантител к собственной ДНК и АНА. Высокие уровни метилирования эцДНК при РА ассоциировались с аутоиммунитетом и воспалением (повышением уровня РФ и СРБ). При АС гиперметилирование апоптотической и некротической ДНК и монометиновых белков коррелировало с воспалительной активностью и аутоантигенностью (появлением АНА и антител к нейтрофилам).
Заключение. РЗ характеризуются повышенной концентрацией апоптотической и некротической ДНК, нарушениями метилирования эцДНК, различной степенью комплексирования эцДНК с монометиновыми белками, что ассоциируется с гиперпродукцией аутоантител (включая антитела к эцДНК) и маркеров воспаления

экстрацеллюлярная ДНК, метилирование, апоптотическая и некротическая ДНК, аутоантитела, нуклеосомы, ревматические заболевания

1. <div><p>Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред.</p><p>Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.</p><p>Насонов Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке. Рус мед журн 2001;9:1031 -7.</p><p>Siegal L.M., Lypsky P. Autoimmunity. In: F. Kelly. Textbook of Rheumatology. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2008.</p><p>Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Ананьева Л.П. и др. Ритуксимаб: прогресс в лечении аутоиммунных ревматических болезней. Науч-практич ревматол 2010;4:3-9.</p><p>Насонова В.А. Ревматология: взгляд в XXI век. Вестн РАМН 2003;71:3-6.</p><p>Насонова В.А. Системная красная волчанка. В кн.: Ревматизм и другие коллагеновые болезни. Методические указания МЗ СССР. М., 1961;108 с.</p><p>Guendel I., Carpio L., Pedati C. et al. Methylation of the tumor suppressor protein, BRCA1, influences its transcriptional cofactor function. PLoS One 2010;29:11379.</p><p>Гвоздев В.А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК. Соросовский образоват журн 1999;10:11-7.</p><p>Александрова Е.Н., Шубаева Н.О., Купавцева О.А. и др. Метилирование экстрацеллюлярной ДНК при различных ревматических заболеваниях: Доклад. В кн.: VIII конференция ревматологов Урала, 28-30 июня 2010 г.</p><p>Steinman C.R. Circulating DNA in systemic lupus erythematosus. Isolation and characterization. J Clin Invest 1984;73(3):832-41.</p><p>Mortensen E.S., Rekvig O.P. Nephritogenic potential of anti-DNA antibodies against necrotic nucleosomes. J Am Soc Nephrol Review 2009;20:696-704.</p><p>Seredkina N., Zykova S.N., Rekvig O.P. Progression of murine lupus nephritis is linked to acquired renal Dnase1 deficiency and not to up-regulated apoptosis. Am J Pathol 2009;175:97-106.</p><p>Urbonaviciute V., Fürnrohr B.G., Meister S. et al. Induction of inflammatory and immune responses by HMGB1-nucleosome complexes: implications for the pathogenesis of SLE. J Exp Med 2008;205:3007-18.</p><p>Robertson K.D. DNA methylation and human disease. Nature Rev Genetics 2005;6:597-610.</p><p>Laird P. The power and the promise of DNA methylation markers. Nature Reviews Cancer 2003;3:253-66.</p><p>Вейко Н.Н. Структурно-функциональная организация рибосомных повторов человека: Дис. ... д-ра биол наук. М., 2001;121 с.</p><p>Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989.</p><p>Wahlfors J., Hiltunen H., Heinonen K. et al. Genomic hypomethylation in human chronic lymphocytic leukemia. Blood 1992;80:2074-80.</p><p>Cote B.D., Uhlenbeck O.C., Steffensen D.M. Quantitation of in situ hybridization of ribosomal ribonucleic acids to human diploid cells. Cromosoma 1980;80:349-67.</p><p>Давыдовский И.В. К вопросу об острой красной волчанке. Рус вестн дерматол 1929;7:450-72.</p><p>Gopalakrishnan S., van Emburgh B.O., Robertson D. DNA metylation in development and human disease. Mutat Res 2008;647(1-2):30-8.</p><p>Areti R., Polidoros K., Panayiotis M. et al. Systemic lupus erythematosus and epigenetics. E-Journal Sci Technol(e-JST) 2009;4:75-85.</p><p>Richardson B., Scheinbart L., Strahler J. et al. Evidence for impaired T cell DNA methylation in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1990;33:1665-72.</p><p>Yung R.L., Richardson B.C. Role of T-cells DNA Methylation in lupus syndromes. Lupus 1994;3:487-91.</p><p>Bruns A., Bläss S., Hausdorf G. et al. Nucleosomes are major T and B cell autoantigens in systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2000;43:2307-15.</p><p>Denfeld R.W., Kind P., Sontheimer R.D. et al. In situ expression of B7 and CD28 receptor families in skin lesions of patients with lupus erythematosus. Arthr Rheum 1997;40:814-21.</p><p>Науч-практич ревматол 2012; 50(1): 22-27</p><p>Mohan C., Adams S., Stanik V. et al. Nucleosome: a major immunogen for pathogenic autoantibody-inducing T cells of lupus. J Exs Med 1993;177:1367-81.</p><p>Rekvig O.P., Moens U., Sudsjord A. et al. Experimental expression in mice and spontaneous expression in human SLE of polyomavirus E-antigen. A molecular basis for induction of antibodies to DNA and eukaryotic cells. J Clin Invest 1997;99:2045-54.</p><p>Fleischhaker M., Schidt B. Circulating nucleic acids (CNAs). Biochim Biophys Acta 2007;1775:181-232.</p><p>Kalaaji M., Mortensen E., Jorgensen L. et al. Nephritogenic lupus antibodies recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells. Am J Pathol 2006;168:1779-92.</p><p>Takami N., Osawa K., Miura Y. et.al. Hypermethylated promoter region of DR3, the death receptor 3 gene, in rheumatoid arthritis synovial cells. Arthr Rheum 2006;54:779-87.</p><p>Henault J., Robitaille G., Senecal J.L. et al. DNA topoisomerase I binding to fibroblasts induces monocyte adhesion and activation in the presence of anti-topoisomerase I autoantibodies from systemic sclerosis patients. Arthr Rheum 2006;54:963-73.</p><p>Hayakawa I., Hasegawa M., Takehara K., Sato S. Anti-DNA topoisomerase II autoantibodies in localized scleroderma. Arthr Rheum 2004;50:227-32.</p><p>Poscl A., Fidler A., Scmidt B. et al. DNA methylation is not likely to be responsible for aggrecan down regulation in aged or osteoarthtitic cartilage. Ann Rheum Dis 2005;64:477-80.</p><p>Gugliesi F., De Andrea M., Mondini M. et al. The proapoptotic activity of the Interferoh-inducible gene IFI16 provides new insights into its etiopathogenetic role in autoimmunity. J Autoimmun 2010;31:114-23.</p></div><br />