Аллели HLA-DRB1 у пациентов с ревматоидным артритом

Цель. Изучить распределение частот аллелей HLA-DRBI и его возможных ассоциаций у пациентов русской популяции с длительно текущим РА. Материал и методы. В исследование включено 44 пациента с достоверным РА, средний возраст 53,7 г. (30-72), средняя длительность болезни 13,6 л. (5-31). Базисную терапию одним или комбинацией двух препаратов получали 95% больных. Рентгенологическая оценка изменений в кистях и стопах проводилась по методу A. Larsen. HLA-DRBI типирование выполнено методом ПЦР. Группу контроля составили 135 здоровых доноров крови. Результата!. Изучение распределения алеллсй HLA-DRBI показало, что больные с РА в 45,5% случаев имели в своем генотипе хотя бы один аллель HLA-DR*04 (п=27), в контрольной группе - в 12.6% (р<0,0005, OR=6,3). В зависимости от серопозитивности по РФ среди пациеитов- носителей DRBI*04 аллеля 20 чел. (74%) были РФ+, среди 12 РФ- больных DRB1*04 определялись у 7 (58%). Рентгенологическая деструкция суставов была достаточно выраженной как у пациентов с DR4 +. так и с DR4 92% и 71%, соответственно. Ретроспективный анализ возможного влияния НLA-статуса на выбор базисного препарата в начале болезни и на момент включения в исследование показал, что в начале болезни применялись аминохинолиновые препараты (АХП) одинаково часто у всех пациентов вне зависимости от DR4-принадлежности. На момент включения в исследование метотрексат несколько чаше назначали как в целом по группе (р<0,0012), так и у 12 DR4+ больных (44%), в сравнении с 3 DR4- -пациентами (18%), но без значимого отличия (р>0,05). У DR4(-) пациентов с меньшей костной деструкцией достоверно чаше применялся сульфасалазин ((р<0,05). Комбинация базисных препаратов с ГК у DR4+ больных использовалась более активно, но без существенного преимущества. Наличие в генотипе бального HLA-DRBI*04 аллеля определяло его взаимосвязь с фактором времени начала терапии (г=0,32, р<0,04) и функциональной способностью суставов (1=0,35, р<0,05). Заключение. РА у пациентов российской популяции характеризовался высокой частотой носи- тельства DRBI*04 аллеля и низкой частотой DRBI‘07 аллеля, выполняющего протективную роль в отношении развития заболевания. Носительство DRBI*04 аллеля, вероятно, можно включить в перечень прогностических факторов течения РА. Необходимо проведение больших проспективных долгосрочных исследований для определения роли специфических генетических маркеров, ассоциированных с тяжестью заболевания, в вопросе стратегии базисной терапии

ревматоидный артрит, костная деструкция, базисная терапия, факторы прогноза

1. <div><p>Евсеева И.В, Болдырева М.Н., Грудакова Е. и др. Им- муногенетическая характеристика коренных народностей Севера европейской территории России. Иммунология. 2001, 5, 22-26.</p><p>Клинико-генетические аспекты ревматических заболеваний. Л.И. Беневоленская. В.А. Мякоткин, М.Ондра- шик, Б.Гемер. - М., Медицина, 1989, 99-141,</p><p>Яковлева Д.Б., Беневоленская Л.И., Орлов-Морозов А.В., Калинина Н.М. HLA-DR при ревматоидном артрите. Тер. архив.,1981.,184.</p><p>Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1968, 21, 97, 7782.</p><p>Brown J.N., Jardelzky T.S., Gorga J.C. el al. Three-dimensional structure of the human class 2 histocompatibility antigen HLA-DRI. Nature, 1993, 364, 33-39.</p><p>Combe B., Dougados М., Goupille P. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter study. Arthr, Rheum., 2001, 44, 1736-43.</p><p>Combe B, Eliaou J-F, Daures J-P. et al. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage. Br, J. Rheumatol., 1995, 34, 529-534.</p><p>Crilly A., Maiden N. Capell H.A., Madhok R. Genotyping for disease associated HLA-DR beta I alleles and the need for early joint surgery in rheumatoid arthritis: a quantitative evaluation. Ann. Rheum. Dis,, 1999, 58, 114-117.</p><p>Del Rincon I., Escalante A. HLA-DRBI alleles associated with susceptibility or resistance to rheumatoid arthritis, articular deformities, and disability in Mexican Americans. Arthr. Rheum., 1999,42, 1329-1338.</p><p>Fries J.F., Wolfe F., Apple R. et al.HLA-DRBI genotype associations in 793 white patients from a rheumatoid arthritis inception cohort: frequency, severity and treatment bias. Arthr. Rheum., 2002, 40, 2320-2329.</p><p>Gao X., Gazit E., Livneh A,. Sasny P. Rheumatoid arthritis in Israeli Jews: Shared sequences in the third hypervariable region of DRBI alleles are associated with susceptibility. J. Rheumatol., 1991. 18. 801-803.</p><p>Gonzalez-Gay M.A., Hajeer A.H., Garcia-Porrua C. et al. Patients chosen for treatment with cyclosporine because of severe rheumatoid arthritis are more likely to carry HLA- DRBI shared epitope alleles, and have earlier disease onset. J. Rheumatol., 2002, 29, 271-275.</p><p>Gregerson P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis: An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum,, 1987, 30, 1205-12013.</p><p>Harris E.D. Jr. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1990, 322, 12771289.</p><p>Khani-Hanjani A., Horne C., Lacaille D. et al. HLA-classgene frequencies and disease severity In rheumatoid arthritis [abstact], J. Rheumatol., 1998. 25, suppl. 52, 45.</p><p>Khani-Hanjani A., Lacaille D., Horne C. et al. Expression of QK/QR/RRRAA or DERAA motifs at the third hypervariable region of HLA-DRBI and disease severity in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2002, 29, 1358-1365.</p><p>Larsen B.A., Alderdice C.A., Hawkin D., et al. Protective HLA-DR phenotypes in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1989, 16, 455-458.</p><p>Larsen A., Dale K., Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and realted cinditions by standard reference films. Acta Radiol. Diagn. 1977, 45, 491-497.</p><p>MacGregor A., Oilier W., Thomson W., el al. HLA- DRBI*401/404 genotype and rheumatoid arthritis: increased association in men, young age at onset and disease severity. J. Rheumatol., 1995, 22, 1032-1036.</p><p>Masi A.T., Maldonado-Cocco J.A., Kaplan S,B. et al. Prospective study of the early coutse of rheumatoid arthritis in young adults: comparison of patients with and without rheumatoid factor positivily at entry and identification of variables correlating with outcome. Semin. Arthr. Rheum., 1976, 4, 299-326.</p><p>Matley D.L., Hassel A.B., Dawes РЛГ. et al. Independent association of rheumatoid factor and the HLA-DRBI shared epitope with radiographic outcome in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 2001, 44, 1529-1533.</p><p>Mattey D.L., Hassel A.B., Plant M.J. The influence of HLA-DRBI alleles encoding the DERAA amino acid motif on radiological outcome in rheumatoid arthritis. Rheumatol., 1999, 38. 1221-1227.</p><p>Meyer J.M., Evans Т.1., Small R.E. et al. HLA-DRBI genotype influences risk for and severity of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1999, 26, 1024-1034.</p><p>Mody G.M., Hammond M.G. Dilferences in HLA-DR association with rheumatoid arthritis among migrant Indian communities in South Africa. Br. J. Rheumatol. 1994, 33, 425-427.</p><p>Moreno 1., Valenzuela A., Garcia A. el al. Association of the shared epitope with radiological severity of rheumatois arthritis. J. Rheumatol., 1996, 23, 6-9.</p><p>Morgan G.J., Chow W.S. Clinical features, diagnosis and prognosis in rheumatoid arthritis. Cure. Opin. Rheumatol., 1993, 5, 184-190.</p><p>Nelson J.L., Boyer G., Templin D. ct al. HLA antigens and Tlingit Indians with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens, 1992, 40, 57-63.</p><p>Nepom G.T., Gersuk V. Nepom B.S. Prognostic implications of HLA genotyping in the early assessment of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1996, 23, suppl. 44, 5-9.</p><p>O'Dell J.R., Nepom B.S., Haire C. et al. HLA-DRBI typing in rheumatoid arthritis: predicting response to specific treatments. Arthr. Rheum., 1998, 57, 209-213.</p><p>Ohta N. Nishimura Y.K., Tanimoto K. et al. Association between HLA and Japanese patients With rheumatoid arthritis. Hum. Immunol., 1982, 5, 123.</p><p>Oilier W.E.R., Hajeer A. Does the HLA-DRBI shared epitope really contribute that much to the development or severity of rheumatoid arthritis? In: lsenberg D.A, Tucker L.B., editors. Controversies in Rheumatology. London, Marhn Dunitz, 1997, 1-12.</p><p>Oilier W. Thomson W. Population genetics of rheumatic diseases. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1992, 741-759.</p><p>Penzotti J.E., Doherty D., Lybrand T.P., Nepom G.T. A structural model for TCR recognition of the HLA class 2 shared epitope sequence implicated in susceptibility to rheumatoid arthritis. J. Autoimmuii., 1996, 9, 287-293.</p><p>Perdgriger A., Charles G., Semana G. et al. Role of HLA- DR-DR and DR-Dq associations in the expression of extraarticular manifestations and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis, J. Rheumatol., 1997, 24, 1272-1276.</p><p>Pincus Т., Callachan L.F., Vaugh W.K. Questionnaire, walking time and button test measures of functional capacity as predictive markers for mortality in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1987, 14, 240-251.</p><p>Proceedings of the Twelth International Hystocompatibility Workshop and the Confrence, V.11, 1997, EDK, Paris, France. Ed. By D. Charron., 584-595.</p><p>Rau R., Herborn G., Zueger S., Fenner H. The effect of HLA-DRBI genes, rheumatoid factor, and treatment on radiographic disease progression in rheumatoid arthritis over 6 years. J. Rheumatol., 2000, 27, 2566-2575.</p><p>Reveille J.D. Alarcon C.S., Fowler S.E. et al. HLA-DRBI genes and disease severity in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 1996, 39, 1802-1807.</p><p>Reviron D., Perdriger A., Toussirot E. el al. Influence of shared epilope-negarive HLA-DRBI alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2001, 44, 535-540.</p><p>Salvarini C., Macchioni P., Mantovani W. et al. Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis and HLA antigens in northern Italy. J, Rheumatol., 1992, 19, 242-246.</p><p>Sattar M.A., Al-SafTar М. Guindi RT. et al. Association between HLA_DR antigens and rheumatoid arthritis in Arabs. Ann. Rheum. Dis., 1990,49, 147-149.</p><p>Scott D.L., Symmons D.P., Couton B.L., Popert A.J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet, 1987, I, 1108-1111.</p><p>Seglias J., Li E.K., Cohen M.G. et al. Linkage between rheumatoid arthritis susceptibility and the presence of HLA-DR4 and DR beta allelic third hypervariable region sequences in southern Chinese petsons. Arthr. Rheum., 1992, 35, 163.</p><p>Seidl C., Koch U., Buhleier T. et al. Association of (Q)R/KRRAA positive HLA-DRBI alleles with disease progression in early active and severe rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1999. 26. 773-776.</p><p>Seidl С., Korbitzer J. Badenhoop К. et al. Protection against severe disease is conferred by DERAA-bearing HLA-DRBI alleles among HLA-DQ3 and HLA-DQ5 positive rheumatoid arthritis patients. Hum. Immunol., 2001,62, 523-529.</p><p>Sellick K., Littlejohn G., Wallace C. Over R. Identifying subclasses of patients with rheumatoid arthritis through cluster analysis. J. Rheumatol., 1990, 17, 1613-1619.</p><p>Singal D.P., Reid B., Green D. et al. DNA restriction fragment length polymorphism of HLA-DR2 haplotypes in normal individuals and in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1990, 49, 143-146.</p><p>Suarez-Almazor M.E., Tao S., Moustarah F. et al. HLA- DRI, DR4 and DRB I disease related subtypes in rheumatoid arthritis. Association with susceptibility bur not severity in a city wide community based study. J, Rheumatol., 1995, 22. 2027-2033.</p><p>Thomson W„ Harrison B., Oilier B. et al. Quantifying the exact role of HLA-DRBI alleles in susceptibility to inflammatory polyarthritis: results from a large, population-based study. Arthr. Rheum., 1999, 42, 757-762.</p><p>Thomson W., Pepper L., Payton T. et al. Absence of an association between HLA-DRB I*04 and RA in newly diagnosed cases from the community. Ann. Rheum. Dis., 1993, 52, 539-541.</p><p>Toussirot E., Auge B., Tiberghien P. et al. HLA-DRBI alleles and shared amino acid sequences in disease susceptibility and severity in patients from eastern France J. Rheumatol., 1999, 26, 1446-1451.</p><p>Van der Heijde D.M.F.M., van Riel P.L.C.M., van Leuween M.A. et al. Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis: a prospective follow-up study of 147 patients. Br. J. Rheumatol., 1992, 31, 519-525.</p><p>Van Zeben D., Hazes J.M.W., Zwindernian A.H. Association of HLA-DR4 with a more progressive disease course in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1991, 34, 822-830.</p><p>Van Zeben D., Hazes J.M.W., Zwinderman A.H. et al. Factors predicting outcome of rheumatoid arthritis: results of a follow-up study. J. Rheumatol., 1993, 20. 1288-1296.</p><p>Wagner U., Kaltenliauser S., Sauer H. et al. HLA markers and prediction clinical course and outcome in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997, 40, 341-351.</p><p>Weyand C.M., Goronzy JJ. Inherited and noninherited risk factors in rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, 206-213.</p><p>Weyand C.M., Hicok K.C., Conn D.L., Goronzy J.J. The influence of HLA-DRBI genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 1992, 117, 801806.</p><p>Weyand C.M., Xie C., Goronzy J.J. Homozygosity for the HLA-DRBI allele selects for extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. 1992, 89, 20332039.</p><p>Zanelli E., Gonzalez-Gay M.A., David C.S. Could HLA- DRBI be the protective locus in rheumatoid arthritis? Immunol. Today. 1995. 16, 274-278.</p><p>Zanelli E., Vos Koen, Visser H. et al. HLA-DQ-associaled predisposition to and dominant HLA-DR-associated protection against rheumatoid arthritis. Rheumatol., 2001, 40, 133-139.</p></div><br />