Безопасность применения метотрексата в форме раствора для подкожных инъекций у больных ревматоидным артритом

Цель – оценить безопасность лечения метотрексатом (МТ) в форме раствора для подкожных инъекций больных ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы. Включенным в исследование 237 больным РА в рамках протокола РЕМАРКА назначался МТ в форме раствора для подкожных инъекций (Методжект) с оценкой стандартных показателей безопасности лечения.

Результаты. В целом неблагоприятные реакции отмечались у 49 (21%) больных: у 30 (30%) в группе I (с РА длительностью <6 мес) и у 19 (14%) – в группе II (с РА длительностью >6 мес), в большинстве случаев – на фоне достигнутой средней разовой дозы МТ 20,9±3,45 мг/нед. Часто (>1%, но <10%) наблюдались: повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, тошнота, постинъекционные реакции, алопеция, сыпь, кожные реакции в месте введения, инфекции, лейкопения; нечасто (термин ВОЗ, соответствующий 0,1–1%) отмечались: диарея, металлический привкус во рту, абсцесс/инфильтрат мягких тканей, развившийся в отдалении от места инъекции, что привело к отмене МТ у 4,2% больных.

Заключение. Полученные результаты позволяют обсуждать целесообразность подкожного применения МТ до назначения генно-инженерных биологических препаратов, что может не только уменьшить финансовые затраты, но и улучшить безопасность больных.

1. Visser K, Katchhamart W, Losa E, et al. Multinational evidencebased recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systemic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiatiive. Ann Rheum Dis. 2009;68:1086–93. doi: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.094474

2. Todoerti M, Maglione W, Bernero E, et al. Systemic review of 2008–2012 literature and update of recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disease, with focus one rheumatoid arthritis. Rheumatismo. 2013;65:207–18.

3. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31(4):645–8.

4. Braun J, Kä stner P, Flaxenberg P, et al.; MCMTX. 6/RHStudyGroup. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73–81. doi: 10.1002/art.23144

5. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117–25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YuV, et al. The first russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117–25 (In Russ.)].

6. Муравьев ЮВ. Нежелательные реакции при применении ритуксимаба. В кн.: Насонов Е.Л., редактор. Анти-В- клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 258–94 [Murav'ev YuV. Adverse reactions in the application of rituximab. In: Nasjnjv EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: a focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 258–94].

7. Ioannidis JP, Evans SJ, Gotzsche PC, et al.; CONSORT Group. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT statement. Ann Intern Med. 2004 Nov 16;141(10):781–8. doi: 10.7326/0003-4819-141-10-200411160-00009

8. Woodworth T, Furst DE, Alten R, et al. Standardizing assessment and reporting of adverse effects in rheumatology clinical trials II: the Rheumatology Common Toxicity Criteria v.2.0. J Rheumatol. 2007;34(6):1401–14.

9. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45. doi: 10.1038/clpt.1981.154

10. Osman A, Mulherin D. Is parenteral methotrexate worth trying? Ann Rheum Dis. 2001;60(4):432. doi: 10.1136/ard.60.4.432

11. Bharadwaj A, Agrawal S, Batley M, Hammond A. Use of parenteral methotrexate significantly reduces the need for biological therapy. Rheumatology. 2008;47:222. doi: 10.1093/rheumatology/kem306

12. Erkeller-Yuksel FM, Griffin AJ. Parenteral methotrexate really works. Ann Rheum Dis. 2003;61 Suppl. 1:209.

13. Griffin AJ, Erkeller-Yuksel F. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology. 2004;43:678. doi: 10.1093/rheumatology/keh110

14. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:1232–4. doi: 10.1136/ard.2003.011593

15. Ward J, Ong V, Hibbitt J, Steuer A. Parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis: a prerequisite for use of biologic agents? Rheumatology. 2007;46 Suppl 1:i31–2.

16. Thornton C, Ong V, Ward J, et al. Comment on: Use of parenteral methotrexate significantly reduces the need for biological therapy. Rheumatology. 2008;47(9):1438. doi: 10.1093/rheumatology/ken250

17. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1549–51. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205228

18. Freundlich B, Kivitz A, Jaffe JS. Nearly pain-free self-administration of subcutaneous methotrexate with an autoinjector: results of a phase 2 clinical trial in patients with rheumatoid arthritis who have functional limitations. J Clin Rheumatol. 2014 Aug;20(5):256–60. doi: 10.1097/RHU.0000000000000117

19. Hassanzadeh R, Mangan C, France J, Bawa S. Subcutaneous methotrexate to cut costs? J Rheumatol. 2012 Aug;39(8):1764–5. doi: 10.3899/jrheum.120091