Оценка эффективности и безопасности длительного использования амтолметин гуацила при ревматических заболеваниях: результаты 9-месячного наблюдательного исследования АВРОРА (Амтолметин гуацил: Всероссийский Регистр при Остеоартрите, Ревматоидном артрите и Анкилозирующем спондилите)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются для лечения ревматических заболеваний (РЗ). В ряде случаев целесообразно их длительное применение: НПВП замедляют прогрессирование спондилоартритов, являются важным элементом контроля хронической боли при остеоартрите (ОА) и ревматоидном артрите (РА). Однако следует учитывать риск развития серьезных неблагоприятных реакций (НР). Удачным выбором для длительной терапии может быть амтолметин гуацил (АМГ), при применении которого отмечается низкая частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Цель исследования – оценить эффект и безопасность длительного применения АМГ при РЗ.
Материал и методы. Проведено открытое наблюдательное исследование, в ходе которого АМГ (Найзилат®) был назначен 442 больным ОА (средний возраст 60,6±10,2 года, женщин 88,7%), 126 пациентам с РА (55,0±14,0 года, женщин 84,2%) и 73 – с анкилозирующим спондилитом (АС, 47,0±12,0 года, женщин 30,0%). Доза АМГ зависела от клинической ситуации и определялась лечащим врачом: от 1800 до 600 мг/сут. Основным критерием эффекта была динамика боли по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ), дополнительными для ОА – боль по WOMAC и HAQ, для РА – DAS28, для АС – BASDAI, BASFI и ASDAS-СРБ. Результат лечения оценивался во время трех последовательных визитов через каждые 3 мес (всего 9 мес наблюдения).
Результаты и обсуждение. На момент завершения наблюдения АМГ продолжали принимать 65,2% больных ОА, 75,3% больных РА и 82,2% больных АС. Причинами прерывания лечения были значительное уменьшение или отсутствие боли (70,3%), решение пациента (26,6%) или НР (3,1%). На фоне терапии в конце наблюдения отмечалось значимое уменьшение интенсивности боли по сравнению с исходной: при ОА медиана боли уменьшалась с 5,6 [4,1; 6,9] до 3,4 [1,7; 5,1], при РА с 5,8 [4,0; 7,5] до 3,4 [2,0; 4,8], при АС с 5,8 [4,2; 7,5] до 3,1 [1,5; 5,0] см ЧРШ, разница достоверна во всех группах (р<0,001). При ОА медиана боли по WOMAC снизилась со 127 [24; 159] до 13,7 [14; 40] (р<0,001), среднее значение HAQ с 0,54±0,44 до 0,34±0,26 (р<0,001). При РА среднее значение DAS28 снизилось с 4,81±1,18 до 4,30±1,24 (р<0,05). Также достоверно снизилось число болезненных и припухших суставов, показатели СОЭ и уровень С-реактивного белка. При АС медиана индекса BASDAI снизилась с 4,5 [1,0; 8,0] до 3,0 [0; 8,0] (р<0,001). Число больных АС с высокой активностью по индексу ASDAS-СРБ (>3,5) снизилось с 76,9 до 25,8% (р<0,001). Индекс BASFI не изменился. Были удовлетворены результатами лечения АМГ 77,9% больных ОА, 77,0% больных РА и 74,5% больных АС. Переносимость АМГ была хорошей. У 15–25% пациентов отмечалась слабо выраженная диспепсия. НР, ставшие причиной отмены терапии, были отмечены лишь у 6 (0,93%) больных. Развития или ухудшения артериальной гипертензии, а также других кардиоваскулярных осложнений не было отмечено.
Заключение. АМГ является эффективным НПВП с хорошей переносимостью, который целесообразно использовать для длительного лечения РЗ.
Ограничениями являются открытый характер исследования и отсутствие контрольной группы.

1. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 446 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 446 p. (In Russ.)]. ISBN 978-5-9704-4261-6.

2. Korotkova M, Jakobsson PJ. Persisting eicosanoid pathways in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2014 Apr;10(4):229-41. doi: 10.1038/nrrheum.2014.1. Epub 2014 Feb 11.

3. Sala A, Proschak E, Steinhilber D, Rovati GE. Two-pronged approach to anti-inflammatory therapy through the modulation of the arachidonic acid cascade. Biochem Pharmacol. 2018 Dec;158:161-73. doi: 10.1016/j.bcp.2018.10.007. Epub 2018 Oct 11.

4. Lisowska B, Kosson D, Domaracka K. Positives and negatives of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in bone healing: the effects of these drugs on bone repair. Drug Des Devel Ther. 2018 Jun 21;12:1809-14. doi: 10.2147/DDDT.S164565. eCollection 2018.

5. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Res. 2015 Feb 20;8:105-18. doi: 10.2147/JPR.S75160. eCollection 2015.

6. Гайдукова ИЗ, Ребров АП, Лапшина СА и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и генноинженерных биологических препаратов для лечения аксиальных спондилоартритов. Рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):474-84 [Gaidukova IZ, Rebrov AP, Lapshina SA, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and biological agents for the treatment of axial spondyloarthritides. Recommendations of the Spondyloarthritis Study Group of Experts, All-Russian Public Organization «The Association of Rheumatology of Russia». Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(5):474-84 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2017-474-484

7. Van der Heijde D, Ramiro S, Landewe R, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):978-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210770. Epub 2017 Jan 13.

8. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(5):625-39. doi: 10.1002/acr.21641

9. Ruoff G. Rheumatoid arthritis: early treatment with corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Fam Pract. 2014 Feb;63(2 Suppl):S27-30.

10. Kvien TK, Greenwald M, Peloso PM, et al. Do COX-2 inhibitors provide additional pain relief and anti-inflammatory effects in patients with rheumatoid arthritis who are on biological diseasemodifying anti-rheumatic drugs and/or corticosteroids? BMC Musculoskelet Disord. 2015 Feb 13;16:26. doi: 10.1186/s12891-015-0468-7

11. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209707. Epub 2016 Jul 25.

12. Bruyere O, Cooper C, Pelletier JP, et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis – From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010. Epub 2015 Dec 2.

13. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Rannou F, Cooper C. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S22-7. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.009. Epub 2015 Dec 2.

14. Da Costa BR, Reichenbach S, Keller N, et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet. 2016 May 21;387(10033):2093-105. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30002-2. Epub 2016 Mar 18.

15. Nakata K, Hanai T, Take Y, et al. Disease-modifying effects of COX-2 selective inhibitors and non-selective NSAIDs in osteoarthritis: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage. 2018 Oct;26(10):1263-73. doi: 10.1016/j.joca.2018.05.021. Epub 2018 Jun 8.

16. Strand V, Simon L, Dougados M, et al. Treatment of osteoarthritis with continuous versus intermittent celecoxib. J Rheumatol. 2011;38(12):2625-34. doi: 10.3899/jrheum.110636

17. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications. J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org). 2013;16(5):821-47. doi: 10.18433/J3VW2F

18. Каратеев АЕ. На пути к созданию новой генерации нестероидных противовоспалительных препаратов: амтолметин гуацил. Современная ревматология. 2014;8(2):83-9 [Karateev AE. On the way toward designing nextgeneration nonsteroidal anti-inflammatory drugs: amtolmetin guacil. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(2):83-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2014-2-83-89

19. Coruzzi G, Coppelli G, Spaggiari S, et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible a astric nitric oxide svnthase. Dig Liver Dis. 2002;34(6):403-10. doi: 10.1016/S1590-8658(02)80037-8

20. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal antiinflammatory drug. Eur J Pharmacol. 2000;387:233-44. doi: 10.1016/S0014-2999(99)00791-8

21. Morini G, Guaita E, Lazzaretti M, et al. Morphological features of rat gastric mucosa after acute and chronic treatment with amtolmetin guacyl: comparison with non-selective and COX-2-selective NSAIDs. Digestion. 2003;68(2-3):124-32. doi: 10.1159/000074726

22. Yocum D, Fleischmann R, Dalgin P, et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, doubleblind, multiple-dose, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. Arch Intern Med. 2000 Oct 23;160(19):2947-54. doi: 10.1001/archinte.160.19.2947

23. Kriegel W, Korff K, Ehrlich J, et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001;55(8):510-4.

24. Lund B, Andersen RB, Fossgreen J, et al. A long-term randomised trial on tenoxicam and piroxicam in osteoarthritis of the hip or knee: a 24-month interim report focusing on the 12–24 month interval. Eur J Rheumatol Inflamm. 1987;9(2):58-67.

25. Reginster J, Malmstrom K, Mehta A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib compared with naproxen in two, 138-week randomised studies of patients with osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(7):945-51. doi: 10.1136/ard.2006.059162

26. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet. 1999 Dec 18- 25;354(9196):2106-11. doi: 10.1016/S0140-6736(99)02332-6

27. Furst DE, Kolba KS, Fleischmann R, et al. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac. J Rheumatol. 2002 Mar;29(3):436-46.

28. Pasero G, Marcolongo R, Serni U, et al. A multi-centre, doubleblind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin. 1995;13(6):305-15. doi: 10.1185/03007999509110491

29. Matsumoto A, Melian A, Shah A, Curtis SP. Etoricoxib versus naproxen in patients with rheumatoid arthritis: a prospective, randomized, comparator-controlled 121-week trial. Curr Med Res Opin. 2007 Sep;23(9):2259-68. doi: 10.1185/030079907X219625

30. Sari I, Haroon N. Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis: From Prognostication to Disease Modification. Curr Rheumatol Rep. 2018 Nov 8;20(12):82. doi: 10.1007/s11926-018-0795-4

31. Kroon FP, van der Burg LR, Ramiro S, et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs for Axial Spondyloarthritis: A Cochrane Review. J Rheumatol. 2016 Mar;43(3):607-17. doi: 10.3899/jrheum.150721. Epub 2016 Feb 1.

32. Гайдукова ИЗ, Ребров АП, Хондракян ЭВ, Апаркина АВ. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева): окончательные результаты исследования КОРОНА. Фарматека. 2016;7(320):53-8 [Gaidukova IZ, Rebrov AP, Khondrakyan EV, Aparkina AV. Efficacy and cardiovascular safety of amtolmetin guacil in the treatment of patients with ankylosing spondylitis (Bechterew's disease): the final results of the CORONA study. Farmateka. 2016;7(320):53-8 (In Russ.)].

33. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G, et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents. Clin Drug Invest. 1999;17(2):89-96. doi: 10.2165/00044011-199917020-00002

34. Garg A, Shoeb A, Moodahadu LS, et al. Amtolmetin: A Reappraisal of NSAID with Gastroprotection. Arthritis. 2016;2016:7103705. doi: 10.1155/2016/7103705. Epub 2016 Mar 22.

35. Jajic Z, Malaise M, Nekam K, et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(6):809-18.

36. Цветкова ЕС, Денисов ЛН, Оттева ЛН и др. Открытое многоцентровое наблюдательное исследование эффективности и безопасности нестероидного противовоспалительного препарата амтолметина гуацила у пациентов с остеоартритом коленных суставов и диспепсией. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):654-9 [Tsvetkova ES, Denisov LN, Otteva AN, et al. An open-label multicenter observational study of the efficacy, tolerability, and safety of the nonsteroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacil in patients with knee osteoarthritis and dyspepsia. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):654-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-654-659