Полиморфизм rs10499194 гена TNFA1P3 связан с предрасположенностью к анкилозирующему спондилиту в российской когорте пациентов

Введение. В последнее время многочисленные исследования показали, что полиморфизмы гена TNFAIP3 связаны с восприимчивостью к некоторым аутоиммунным воспалительным заболеваниям, включая системную красную волчанку, системную склеродермию, ревматоидный артрит и псориаз. Однако результаты исследований, посвященных изучению ассоциаций между полиморфизмами гена TNFAIP3 и риском развития анкилозирующего спондилита (АС), неоднозначны и малочисленны.
Цель исследования – изучить возможную ассоциацию rs10499194 полиморфизма гена TNFAIP3 с предрасположенностью к анкилозирующему спондилиту и его клиническим фенотипам.
Материалы и методы. Полиморфизм rs10499194 С/Т гена TNFA1P3 был изучен у 200 пациентов с АС (130 мужчин и 70 женщин). Все больные имели диагноз АС, соответствующий модифицированным Нью-Йоркским критериям (1984 г.), и высокую активность заболевания. У всех пациентов были исследованы демографические и клинико-серологические характеристики. Возраст больных составил в среднем 39,4±12,6 года, длительность заболевания – 15,0±10,6 года. 175 из 200 (87,5%) пациентов были серопозитивны по HLA-B27. У 125 (62,5%) больных выявлен периферический артрит, у 148 (74,0%) – энтезиты, у 137 (68,5%) – коксит. Полиморфизм rs10499194 гена TNFAIP3 был изучен с использованием аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени, с помощью набора компании «Синтол».
Результаты. Анализ частот генотипов и аллелей не показал статистически значимых различий с контрольной группой. При стратификации по полу, возрасту, клиническим проявлениям выявлена ассоциация генотипа СТ с повышенным риском АС среди мужчин (отношение шансов (ОШ) – 2,24; р=0,010), генотипа ТТ и аллеля Т с высоким риском развития периферического артрита (ОШ=3,94; р=0,019 и ОШ=1,64; р=0,027 соответственно). Индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) у носителей генотипа ТТ был статистически значимо выше, чем при наличии генотипа СТ (р=0,002).
Заключение. Настоящее исследование подтвердило связь генетического полиморфизма rs10499194 гена TNFAIP3 с АС. Стратификация по полу и клиническим проявлениям показала ассоциацию генотипа СТ с повышенным риском АС среди мужчин, генотипа ТТ и аллеля Т – с высоким риском развития периферического артрита и высоким значением BASDAI у носителей генотипа ТТ.

1. Эрдес ШФ. Развитие концепции спондилоартритов. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(5):474-476 doi: 10.14412/1995-4484- 2014-474-476

2. van der Linden SM, Valkenburg HA, de Jongh BM, Cats A. The risk of developing ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with the general population. Arthritis Rheum. 1984;27(3):241-249. doi: 10.1002/art.1780270301-5

3. Khan MA, Ball EJ. Genetic aspects of ankylosing spondylitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002;16:675-690. doi: 10.1053/berh.2002.0243

4. Brown MA, Laval SH, Brophy S, Calin A. Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2000;59:883-886. doi: 10.1136/ard.59.11.883

5. Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium (TASC), Reveille JD, Sims AM, Danoy P, Evans DM, Leo P, et al. Genome-wide association study of ankylosing spondylitis identifies non-MHC susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(2):123-127. doi: 10.1038/ng.513

6. Lin Z, Bei JX, Shen M, Li Q, Liao Z, Zhang Y, et al. A genomewide association study in Han Chinese identifies new susceptibility loci for ankylosing spondylitis. Nat Genet. 2011;44(1):73-77. doi: 10.1038/ng.1005

7. Reveille JD. Biomarkers in axial spondyloarthritis and low back pain: A comprehensive review. Clin Rheumatol. 2022;41(3):617-634. doi: 10.1007/s10067-021-05968-1

8. Wullaert A, Bonnet MC, Pasparakis M. NF-kappaB in the regulation of epithelial homeostasis and inflammation. Cell Res. 2011;21:146-158. doi: 10.1038/cr.2010.175

9. Sun SC, Chang JH, Jin J. Regulation of nuclear factor-kappaB in autoimmunity. Trends Immunol. 2013;34:282-289. doi: 10.1016/j.it.2013.01.004

10. Liu X, Qin H, Wu J, Xu J. Association of TNFAIP3 and TNIP1 poly morphisms with systemic lupus erythematosus risk: A metaanalysis. Gene. 2018;668:155-165. doi: 10.1016/j.gene.2018.05.062

11. Allanore Y, Saad M, Dieudé P, Avouac J, Distler JH, Amouyel P, et al. Genome-wide scan identifies TNIP1, PSORS1C1, and RHOB as novel risk loci for systemic sclerosis. PLoS Genet. 2011;7(7): e1002091. doi: 10.1371/journal.pgen.1002091

12. Zhang L, Yuan X, Zhou Q, Shi J, Song Z, Quan R, et al. Associations between TNFAIP3 gene polymorphisms and rheumatoid arthritis risk: A meta-analysis. Arch Med Res. 2017;48(4):386-392. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.08.003

13. Wang MJ, Yang HY, Zhang H, Zhou X, Liu RP, Mi YY. TNFAIP3 gene rs10499194, rs13207033 polymorphisms decrease the risk of rheumatoid arthritis. Oncotarget. 2016;7(50):82933-82942. doi: 10.18632/oncotarget.12638

14. Li XL, Yu H, Wu GS. Investigating the genetic association of HCP5, SPATA2, TNIP1, TNFAIP3 and COG6 with psoriasis in Chinese population. Int J Immunogenet. 2014;41:503-507. doi: 10.1111/iji.12150

15. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27:361-368. doi: 10.1002/art.1780270401

16. Гусева ИА, Демидова НВ, Сорока НЕ, Лучихина ЕЛ, Новиков АА, Александрова ЕН, и др. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):21-30. doi: 10.14412/1995-4484-2016-21-30

17. Song RH, Yu ZY, Wang Q, Muhali FS, Jiang WJ, Xiao L, et al. Polymorphisms of the TNFAIP3 region and Graves’ disease. Autoimmunity. 2014;47(7):459-465. doi: 10.3109/08916934.2014.914504

18. Orozco G, Hinks A, Eyre S, Ke X, Gibbons LJ, Bowes J, et al. Combined effects of three independent SNPs greatly increase the risk estimate for RA at 6q23. Hum Mol Genet. 2009;18(14): 2693-2699. doi: 10.1093/hmg/ddp193

19. Graham RR, Cotsapas C, Davies L, Hackett R, Lessard CJ, Leon JM, et al. Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2008;40(9): 1059-1061. doi: 10.1038/ng.200

20. Hoffjan S, Okur A, Epplen JT, Wieczorek S, Chan A, Akkad DA. Association of TNFAIP3 and TNFRSF1A variation with multiple sclerosis in a German case-control cohort. Int J Immunogenet. 2015;42(2):106-110. doi: 10.1111/iji.12183

21. Plenge RM, Cotsapas C, Davies L, Price AL, de Bakker PI, Maller J, et al. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2007;39(12):1477-1482. doi: 10.1038/ng.2007.27

22. Prahalad S, Hansen S, Whiting A, Guthery SL, Clifford B, McNally B, et al. Variants in TNFAIP3, STAT4, and C12orf30 loci associated with multiple autoimmune diseases are also associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60(7):2124-2130. doi: 10.1002/art.24618

23. Yang J, Hu X, Wu M, Ma Y, Zhang X, Chen M, et al. TNFAIP3 genetic polymorphisms reduce ankylosing spondylitis risk in Eastern Chinese Han population. Sci Rep. 2019;9(1):10209. doi: 10.1038/s41598-019-46647-1

24. Zhang X, Li W, Zhang X, Zhao L, Zhang X, Jiang L, et al. Single nucleotide polymorphisms in TNFAIP3 were associated with the risks of rheumatoid arthritis in northern Chinese Han population. BMC Med Genet. 2014;15:56. doi: 10.1186/1471-2350-15-56

25. Gracey E, Yao Y, Green B, Qaiyum Z, Baglaenko Y, Lin A, et al. Sexual dimorphism in the Th17 signature of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):679-689. doi: 10.1002/art.39464

26. Tsui HW, Inman RD, Reveille JD, Tsui FW. Association of a TNAP haplotype with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2007;56(1): 234-243. doi: 10.1002/art.22307

27. Tsui HW, Inman RD, Paterson AD, Reveille JD, Tsui FW. ANKH variants associated with ankylosing spondylitis: Gender differences. Arthritis Res Ther. 2005;7(3):R513-R525. doi: 10.1186/ar1701

28. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalence and characteristics of uveitis in the spondyloarthropathies: A systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2008;67(7):955-959. doi: 10.1136/ard.2007.075754

29. Stolwijk C, van Tubergen A, Castillo-Ortiz JD, Boonen A. Prevalence of extra-articular manifestations in patients with ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):65-73. doi: 10.1136/annrheumdis2013-203582

30. de Carvalho HM, Bortoluzzo AB, Gonçalves CR, da Silva JA, Ximenes AC, Bértolo MB, et al.; Brazilian Registry on Spondyloarthritis. Gender characterization in a large series of Brazilian patients with spondyloarthritis. Clin Rheumatol. 2012;31(4):687-695. doi: 10.1007/s10067-011-1890-3