Переносимость и безопасность ритуксимаба при системной склеродермии

Введение. Ритуксимаб (РТМ) длительное время используется при системной склеродермии (ССД) и показал хорошую эффективность в лечении кожного фиброза и поражения легких. Однако данных о переносимости и отдаленных нежелательных явлениях (НЯ) на фоне терапии РТМ при ССД недостаточно.

Целью настоящего исследования была оценка переносимости и безопасности ритуксимаба у пациентов с системной склеродермией при длительном наблюдении.

Материал и методы. В открытое проспективное исследование был включен 151 пациент с ССД, получивший по крайней мере одну инфузию РТМ. В этой группе превалировали женщины (83%). Возраст больных составил в среднем 47,9±13,4 года; продолжительность заболевания – 6,4±5,8 года; период наблюдения после первой инфузии РТМ – 5,6±2,6 года (845,6 пациенто-лет (ПЛ)). Во всех случаях РТМ назначался в дополнение к базисной терапии преднизолоном и/или иммуносупрессантами. НЯ оценивались и регистрировались врачом в стационаре сразу после инфузии РТМ, а затем путем опроса пациентов в течение всего периода наблюдения. Учитывались все причины смерти, независимо от лечения.

Результаты. Всего было зарегистрировано 85 (56%) НЯ; общая частота НЯ составила 10/100 ПЛ (95%-й доверительный интервал (95% ДИ): 8–12). Наибольшая частота всех НЯ наблюдалась в первые 6 месяцев после первого курса РТМ, однако по степени тяжести это были в основном легкие и умеренные НЯ (71%). Наиболее частыми НЯ были инфекции – они наблюдались в 40% случаев, при этом серьезных оппортунистических инфекций не было. Общая частота всех инфекций составила 7,1/100 ПЛ (95% ДИ: 5,5–9), серьезных инфекций – 1,5/100 ПЛ (95% ДИ: 0,9–2,6). Инфузионные реакции возникли у 8% больных. Другие НЯ отмечены у 3% (0,6/100 ПЛ; 95% ДИ: 0,3–1,4). Общая частота серьезных НЯ составила 18% (3,2/100 ПЛ; 95% ДИ: 2,2–4,6). При изучении уровня иммуноглобулина G (IgG) в динамике у 78 пациентов было отмечено его статистически значимое снижение на фоне терапии РТМ, однако средние значения оставались в пределах нормы. Зафиксировано 17 летальных исходов (2/100 ПЛ; 95% ДИ: 1,3–3,2). В большинстве случаев больные умерли от прогрессирования недостаточности функций жизненно важных органов, возникшей до начала лечения РТМ.

Заключение. В данном исследовании профиль безопасности РТМ при ССД был оценен как благоприятный. Он был сходным с профилем НЯ при использовании РТМ для лечения других аутоиммунных заболеваний. При увеличении кумулятивной дозы РТМ увеличения числа НЯ не наблюдалось. Летальность была сравнима с таковой при других тяжелых аутоиммунных заболеваниях в обсервационных исследованиях. Мониторинг уровня IgG полезен для раннего выявления риска развития инфекционных осложнений у пациентов с ССД, получающих РТМ. РТМ можно рассматривать как относительно безопасный препарат в комплексной терапии ССД, когда стандартная терапия неэффективна или невозможна.

1. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390(10103):1685-1699. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30933-9

2. Stern EP, Denton CP. The pathogenesis of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin North Am. 2015;41(3):367-382. doi: 10.1016/j.rdc.2015.04.002

3. Brown M, O’Reilly S. The immunopathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol. 2019;195(3):310-321. doi: 10.1111/cei.13238

4. Thoreau B, Chaigne B, Mouthon L. Role of B-cell in the pathogenesis of systemic sclerosis. Front Immunol. 2022;13:933468. doi: 10.3389/fimmu.2022.933468

5. Ананьева ЛП. Современная терапия интерстициальных пневмоний, ассоциированных с системной склеродермией. Научно-практическая ревматология. 2020;58(5):520-531. doi: 10.47360/1995-4484-2020-520-531

6. Yoshizaki A. B lymphocytes in systemic sclerosis: abnormalities and therapeutic targets. J Dermatol. 2016;43(1):39-45. doi: 10.1111/1346-8138.13184

7. Sanges S, Guerrier T, Launay D, Lefèvre G, Labalette M, Forestier A, et al. Role of B cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Rev Med Interne. 2017;38(2):113-124. doi: 10.1016/j.revmed.2016.02.016

8. Jordan S, Distler JH, Maurer B, Huscher D, van Laar JM, Allanore Y, et al.; EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: An analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1188-1194. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

9. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, Antonopoulos I, Markatseli TE, Simopoulou T, et al. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):625-631. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003

10. Thiebaut M, Launay D, Rivière S, Mahévas T, Bellakhal S, Hachulla E, et al. Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev. 2018;17(6):582-587. doi: 10.1016/j.autrev.2017.12.010

11. Elhai M, Boubaya M, Distler O, Smith V, Matucci-Cerinic M, Alegre Sancho JJ, et al.; for EUSTAR network. Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: A prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):979-987. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214816

12. Ананьева ЛП, Гарзанова ЛА, Конева ОА, Старовойтова МН, Десинова ОВ, Овсянникова ОБ, и др. Динамика аутоантител к топоизомеразе I на фоне лечения ритуксимабом у больных системной склеродермией. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):57-63. doi: 10.47360/1995-4484-2022-57-63

13. Ананьева ЛП, Конева ОА, Десинова ОВ, Гарзанова ЛА, Глухова СИ, Старовойтова МН, и др. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):265-273. doi: 10.14412/1995-4484-2019-265-273

14. Ананьева ЛП, Денисова ОВ, Конева ОА, Старовойтова МН, Юткина НН, Волков АВ, и др. Лечение ритуксимабом интерстициального поражения легких при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):514-523. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1542

15. Насонов ЕЛ (ред.). Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. М.:ИМА-ПРЕСС;2012.

16. Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S, Yoshizaki A. New era in systemic sclerosis treatment: Recently approved therapeutics. J Clin Med. 2022;11(15):4631. doi: 10.3390/jcm11154631

17. Fernández-Codina A, Walker KM, Pope JE, Scleroderma Algorithm Group. Treatment algorithms for systemic sclerosis according to experts. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1820-1828. doi: 10.1002/art.40560

18. Tang R, Yu J, Shi Y, Zou P, Zeng Z, Tang B, et al. Safety and efficacy of Rituximab in systemic sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2020;83:106389. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106389

19. de Figueiredo Caldas MMV, de Azevedo KPM, de França Nunes AC, de Oliveira VH, Pimenta IDSF, de Araújo IDT, et al. Is rituximab effective for systemic sclerosis? A systematic review and meta-analysis. Adv Rheumatol. 2021;61(1):15. doi: 10.1186/s42358-021-00170-y

20. Goswami RP, Ray A, Chatterjee M, Mukherjee A, Sircar G, Ghosh P. Rituximab in the treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(2):557-567. doi: 10.1093/rheumatology/keaa550

21. Kaegi C, Wuest B, Schreiner J, Steiner UC, Vultaggio A, Matucci A, et al. Systematic review of safety and efficacy of rituximab in treating immune-mediated disorders. Front Immunol. 2019;10:1990. doi: 10.3389/fimmu.2019.01990

22. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ, Васильев ВИ, Антелава ОА, Александрова ЕН, и др. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506

23. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП, Васильев ВИ, Соловьев СК, Авдеева АС. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57:1-40. doi: 10.14412/1995-4484-2019-3-40

24. Sircar G, Goswami RP, Sircar D, Ghosh A, Ghosh P. Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: Open label, randomized, controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2018;57:2106-2113. doi: 10.1093/rheumatology/key213

25. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН, Князева ЛА, Мазуров ВИ, Самигуллина РР, и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-519. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519

26. Woodworth T, Furst DE, Alten R, Bingham CO 3rd, Yocum D, Sloan V, et al. Standardizing assessment and reporting of adverse effects in rheumatology clinical trials II: The Rheumatology Common Toxicity Criteria v. 2.0. J Rheumatol. 2007;34(6):1401-1414.

27. Stach CM, Sloan VS, Woodworth T, Kilgallen B, Furstet DE. Rheumatology Common Toxicity Criteria (RCTC): An update reflecting real-world use. Drug Saf. 2019;42(12):1499-1506. doi: 10.1007/s40264-019-00864-9

28. Vital EM, Dass S, Buch MH, Rawstron AC, Emeryet P. An extra dose of rituximab improves clinical response in rheumatoid arthritis patients with initial incomplete B cell depletion: A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1195-1201. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204544

29. Moradzadeh M, Aghaei M, Mehrbakhsh Z, Arab-Bafrani Z, Abdollahi N. Efficacy and safety of rituximab therapy in patients with systemic sclerosis disease (SSc): Systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2021;40(10):3897-3918. doi: 10.1007/s10067-021-05698-4

30. Xing NS, Fan GZ, Yan F, Liu YP, Zhang R. Safety and efficacy of rituximab in connective tissue disease-associated interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2021;95:107524. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107524

31. Vogel WH. Infusion reactions: Diagnosis, assessment, and management. Clin J Oncol Nurs. 2010;14(2):E10-E21. doi: 10.1188/10.CJON.E10-E21

32. Giuggioli D, Lumetti F, Colaci M, Fallahi P, Antonelli A, Ferri C. Rituximab in the treatment of patients with systemic sclerosis. Our experience and review of the literature. Autoimmun Rev. 2015;14(11):1072-1078. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.008

33. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, Kalogeropoulou C, Kazantzi A, Sirinian C, et al. Experience with rituximab in scleroderma: Results from a 1-year, proof-of-principle study. Rheumatology (Oxford). 2010;49(2):271-280. doi: 10.1093/rheumatology/kep093

34. Sari A, Guven D, Armagan B, Erden A, Kalyoncu U, Karadag O, et al. Rituximab experience in patients with long-standing systemic sclerosis associated interstitial lung disease: A series of 14 patients. J Clin Rheumatol. 2017;23(8):411-415. doi: 10.1097/RHU.0000000000000584

35. Lepri G, Avouac J, Airò P, Anguita-Santos F, Bellando-Randone S, Blagojevic J, et al. Effects of rituximab in connective tissue disorders related interstitial lung disease. Clin Exp Rheumatol. 2016;100(5 Suppl 34):181-185.

36. Zonozi R, Wallace ZS, Laliberte K, Huizenga NR, Rosenthal JM, Rhee EP, et al. Incidence, clinical features, and outcomes of lateonset neutropenia from rituximab for autoimmune disease. Arthritis Rheumatol. 2021;73(2):347-354. doi: 10.1002/art.41501

37. Curtis JR, Yang S, Patkar NM, Chen L, Singh JA, Cannon GW, et al. Risk of hospitalized bacterial infections associated with biologic treatment among U.S. Veterans with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(7):990-997. doi: 10.1002/acr.22281

38. Roberts DM, Jones RB, Smith RM, Alberici F, Kumaratne DS, Burns S, et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: Incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease. J Autoimmun. 2015;57:60-65. doi: 10.1016/j.jaut.2014.11.009

39. Sharif K, Watad A, Bragazzi NL, Asher E, Abu-Much A, Horowitz Y, et al. Anterior ST-elevation myocardial infarction induced by rituximab infusion: A case report and review of the literature. J Clin Pharm Ther. 2017;42(3):356-362. doi: 10.1111/jcpt.12522

40. Koneva O, Ananyeva L, Garzanova L, Desinova O, Ovsyannikova O, Starovoytova M. Rituximab and cyclophosphamide comparison for efficacy and safety in the patients with systemic sclerosis associated with interstitial lung disease. Ann Rheum Dis. 2019;78:169. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.6816

41. St Clair EW. Good and bad memories following rituximab therapy. Arthritis Rheum. 2010;62(1):1-5. doi: 10.1002/art.25039

42. Насонов ЕЛ (ред.). Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидрого артрита. М.:ИМА-ПРЕСС;2013.

43. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khouatra C, Aumaître O, Cohen P, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014;371:1771-1780. doi: 10.1056/NEJMoa1404231

44. Charles P, Terrier B, Perrodeau E, Cohen P, Faguer S, Huart A, et al. Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission: Results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAINRITSAN2). Ann Rheum Dis. 2018;77:1143-1149. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212878

45. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sanchez-Guerrero J, et al.; LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012;64(4):1215-1226. doi: 10.1002/art.34359

46. Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R, Rider LG, Ascherman DP, Levesque MC, et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis: A randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum. 2013;65:314-324. doi: 10.1002/art.37754