ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМАРТРИТОМ ПО ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ В КРОВИ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО ПОДХОДАК ТЕРАПИИ

Цель - оценить тяжесть заболевания в зависимости от уровня экспрессии генов цикла клеточного деления: р21, ингибитора циклинзависимых киназ; каспазы 3, индикатора апоптозной активности; mTOR (mammalian target of rapamycin), главного регулятора клеточного роста и пролиферации; ATG1, маркера аутофагии; а также провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли (ФНО) α в крови больных ревматоидным артритом (РА).
Материал и методы. Обследовано 39 первичных больных РА (средний возраст 47,1 года) и 47 здоровых доноров (средний возраст 43,1 года). Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Уровень активности РА оценивали по индексу DAS 28, а также по степени поражения суставов. Результаты. На основании экспрессии гена mTOR группа больных РА была разделена на три подгруппы. В подгруппе 1 (18 пациентов) экспрессия mTOR была ниже (р<0,01), чем у здоровых доноров, а ATG1 - повышена. Больные подгруппы 2 (12 пациентов) имели сходные уровни экспрессии mTOR со здоровыми донорами, однако экспрессия р21, ATG1 и каспазы 3 у этих больных была значительно повышена. Пациенты подгруппы 3 (9 человек) имели значительно более высокие уровни экспрессии всех исследованных генов (р<0,01) по сравнению со здоровыми донорами. Больные трех подгрупп значительно различались по экспрессии ФНО α, которая статистически значимо превышала уровни экспрессии этого гена у здоровых лиц. При этом она оказалась максимальной у пациентов подгруппы 3. Некоторые различия в подгруппах больных РА наблюдались по клиническим и иммунологическим показателям. В частности, наименьшая утренняя скованность отмечена у больных подгруппы 2, больные подгруппы 1 имели значительно меньше припухших суставов по сравнению с подгруппой 3. Кроме того, пациенты подгруппы 2 имели статистически достоверно более высокие уровни антицитруллиновых антител, а в подгруппе 3 уровни ревматоидного фактора оказались значительно ниже, чем в остальных подгруппах.
Заключение. Группа первичных больных РА не является однородной. Подгруппы больных РА различаются по уровням экспрессии генов клеточного цикла и ФНО α и некоторым клиническим и иммунологическим показателям. Вариации экспрессии генов цикла клеточного деления в разных подгруппах больных РА могут указывать на неодинаковые механизмы развития заболевания и, следовательно, необходимость разных подходов к их терапии.

ревматоидный артрит, экспрессия генов, периферическая кровь, воспаление, поражение суставов

1. <div><p>Firenstein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423:356-61.</p><p>Rindfleisch J.A., Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2005;72:1037-47.</p><p>Karp G. Cell and molecular biology: concepts and experiments. 4th ed. Hoboken, NJ: John Wiley and Sons, 2005;598-9.</p><p>Blagosklonny M.V. Cell senescence and hypermitogenic arrest. EMBO Report 2003;4:358-62.</p><p>Demidenko Z.N., Blagosklonny M.V. Growth stimulation leads to cellular senescence when the cell cycle is blocked. Cell Cycle 2008;7:3355-61.</p><p>Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases. Intern Med 2001;40:275-84</p><p>Lum J.J., DeBerardinis R.J., Thompson C.B. Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:439-48.</p><p>Levine B., Klionsky D.J. Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy. Dev Cell 2004;6:463-77.</p><p>Hay N., Sonnenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926-45</p><p>Четина Е.В., ДиБатиста Д., Пул А.Р. Роль простагландина E2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом. Науч-практич ревматол 2009;3:18-23.</p><p>Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., 2001;29-44.</p><p>Proud C.G. Regulation of mammalian translation factors by nutrients. Eur J Biochem 2002;269:5338-42.</p><p>Laviano A., Meguid M.M., Inui A. et al. Role of leucine in regulating food intake. Science 2006;313:1236-</p><p>Westwood O.M.R., Nelson P.N., Hay F.C. Rheumatoid factors: what's new? Rheumatology 2006;45:379-85.</p><p>Garner E., Raj K. Protective mechanisms of p53-p21-pRb proteins against DNA damage-induced cell death. Cell Cycle 2008;7:277-82.</p><p>Karouzakis E., Neidhart M., Gay R.E., Gay S. Molecular and cellular basis of rheumatoid joint destruction. Immunol Letters 2006;106:8-13.</p><p>Van Oosterhout M., Bajema I., Levarht E.W. et al. Differences in synovial tissue infiltrates between anti-cyclic citrullinated peptidepositive rheumatoid arthritis and anti-cyclic citrullinated peptide-negative rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2008;58:53-60.</p><p>Knowlton N., Jiang K., Frank M.B. et al. The meaning of clinical remission in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: gene expression profiling in peripheral blood mononu-clear cells identifies distinct disease states. Arthr Rheum 2009;60:892-900.</p></div><br />