Интерлейкин 17 как центральный компонент патогенеза боли, связанной с иммуновоспалительным процессом: новая «мишень» фармакотерапии

Современная патогенетическая терапия иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) направлена не только на снижение активности (хотя достижение ремиссии и низкой воспалительной активности остается основной целью лечения), но и на максимально быстрое и полное устранение основных симптомов, вызывающих снижение качества жизни пациентов. Особое значение придается эффективному контролю хронической боли – основному и наиболее тягостному проявлению ИВРЗ. Для решения этой задачи продолжается активное изучение патогенеза хронической боли при ИВРЗ, направленное на поиск новых «мишеней» фармакотерапии. Так, в настоящее время четко доказана роль нейропластических изменений, центральной сенситизации (ЦС) и коморбидной фибромиалгии как важнейшего элемента формирования клинической картины ИВРЗ. Признаки ЦС в зависимости от инструмента ее выявления определяются у 20–40% больных ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА) и аксиальным спондилоартритом (аксСпА).

Принципиальную роль в развитии хронической боли при ИВРЗ играет интерлейкин (ИЛ) 17. Этот цитокин занимает ведущую позицию в развитии «цитокинового каскада», индуцируя синтез различных цитокинов и хемокинов, а также хемотаксис и активацию нейтрофилов и Т-клеток. Индукция синтеза медиаторов воспаления (в т. ч. простагландина Е2) определяет роль ИЛ-17 в активации ноцицепторов и их сенситизации. Также ИЛ-17 принимает активное участие в нейроиммунных взаимодействиях, активируя клетки глии и воздействуя на рецепторы, представленные на мембране нейронов задних рогов спинного мозга. Это определяет роль ИЛ-17 как одного из индукторов развития нейропластических изменений и ЦС. Фармакологическая блокада ИЛ-17 – известный путь подавления активности ИВРЗ, таких как ПсА и аксСпА. Однако этот механизм позволяет также оказывать существенное влияние на хроническую боль. В частности, ингибитор ИЛ-17 иксекизумаб показал высокий анальгетический потенциал в ходе серии исследований при ПсА и аксСпА (SPIRIT-P1 и SPIRIT-P2, COAST V и COAST W). Важно отметить, что этот препарат демонстрировал очень быстрый обезболивающий эффект: интенсивность болевых ощущений статистически значимо снижалась уже через 7 дней после первого введения. Эти данные позволяют говорить о специфическом влиянии иксекизумаба на ноцицептивную систему, независимую от противовоспалительного эффекта. Данный факт позволяет рассматривать иксекизумаб как препарат выбора для лечения пациентов с ПсА и аксСпА, испытывающих выраженную боль и имеющих признаки ЦС и фибромиалгии.

1. Насонов ЕЛ, Лила АМ, Дубинина ТВ, Никитинская ОА, Амирджанова ВН. Достижения ревматологии в начале XXI века. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1): 5-20. doi: 10.47360/1995-4484-2022-5-20

2. Finckh A, Gilbert B, Hodkinson B, Bae SC, Thomas R, Deane KD, et al. Global epidemiology of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(10):591-602. doi: 10.1038/s41584-022-00827-y

3. Hackett S, Coates LC. Outcome measures in psoriatic arthritis: Where next? Musculoskeletal Care. 2022;20(Suppl 1):22-31. doi: 10.1002/msc.169

4. Strand V, Rao SA, Shillington AC, Cifaldi MA, McGuire M, Ruderman EM. Prevalence of axial spondyloarthritis in United States rheumatology practices: Assessment of SpondyloArthritis International Society criteria versus rheumatology expert clinical diagnosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(8):1299-1306. doi: 10.1002/acr.2199

5. Каратеев АЕ. Исходы лечения, оцениваемые самим пациентом, – новая философия анализа эффективности терапии при иммуновоспалительных заболеваниях. Современная ревматология. 2021;15(5):121-127. doi: 10.14412/1996- 7012-2021-5-121-127

6. Yang Z, Li S, Wang X, Chen G. Health state utility values derived from EQ-5D in psoriatic patients: A systematic review and metaanalysis. J Dermatolog Treat. 2022;33(2):1029-1036. doi: 10.1080/09546634.2020.1800571

7. Kedra J, Claudepierre P, Flipo RM, Garrido-Cumbrera M, Alliot-Launois F, Desfleurs E, et al. Impact of axial spondyloarthritis on quality of life: Results from the European Map of Axial Spondyloarthritis (EMAS) study in France. J Rheumatol. 2022;49(10):1176-1178. doi: 10.3899/jrheum.210864

8. Haridoss M, Bagepally BS, Natarajan M. Health-related quality of life in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis of EuroQoL (EQ-5D) utility scores from Asia. Int J Rheum Dis. 2021;24(3):314-326. doi: 10.1111/1756-185X.14066

9. McWilliams DF, Dawson O, Young A, Kiely PDW, Ferguson E, Walsh DA. Discrete trajectories of resolving and persistent pain in people with rheumatoid arthritis despite undergoing treatment for inflammation: Results from three UK cohorts. J Pain. 2019;20(6):716-727. doi: 10.1016/j.jpain.2019.01.001

10. Kodumudi V, Rajput K. Pain management in painful psoriasis and psoriatic arthropathy: challenging and intricately intertwined issues involving several systems. Curr Pain Headache Rep. 2021;25(6):36. doi: 10.1007/s11916-021-00952-5

11. Pathan EMI, Inman RD. Pain in axial spondyloarthritis: Insights from immunology and brain imaging. Rheum Dis Clin North Am. 2021;47(2):197-213. doi: 10.1016/j.rdc.2020.12.007

12. Schwartzman S, Ruderman EM. A road map of the axial spondyloarthritis continuum. Mayo Clin Proc. 2022;97(1):134-145. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.08.007

13. Kiltz U, Baraliakos X, Regel A, Bühring B, Braun J. Causes of pain in patients with axial spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(Suppl 107):102-107.

14. Aouad K, Moysidou G, Rakotozafiarison A, Fautrel B, Gossec L. Outcome measures used in psoriatic arthritis registries and cohorts: A systematic literature review of 27 registries or 16,183 patients. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(4):888-894. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.06.008

15. Beckers E, Hermans K, Van Tubergen A, Boonen A. Fatigue in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases: A scoping review on definitions, measurement instruments, determinants, consequences and interventions. RMD Open. 2023;9(3):003056. doi: 10.1136/rmdopen-2023-003056

16. Chmielewski G, Majewski MS, Kuna J, Mikiewicz M, Krajewska-Włodarczyk M. Fatigue in inflammatory joint diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12040. doi: 10.3390/ijms241512040

17. Hill J, Harrison J, Christian D, Reed J, Clegg A, Duffield SJ, et al. The prevalence of comorbidity in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Br J Community Nurs. 2022;27(5):232- 241. doi: 10.12968/bjcn.2022.27.5.232

18. Machin AR, Babatunde O, Haththotuwa R, Scott I, Blagojevic-Bucknall M, Corp N, et al. The association between anxiety and disease activity and quality of life in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2020;39(5):1471-1482. doi: 10.1007/s10067-019-04900-y

19. Zusman EZ, Howren AM, Park JYE, Dutz J, De Vera MA. Epidemiology of depression and anxiety in patients with psoriatic arthritis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2020;50(6):1481-1488. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.02.001

20. Zhao S, Thong D, Miller N, Duffield SJ, Hughes DM, Chadwick L, et al. The prevalence of depression in axial spondyloarthritis and its association with disease activity: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):140. doi: 10.1186/s13075-018-1644-6

21. Mease PJ, Liu M, Rebello S, Kang H, Yi E, Park Y, et al. Comparative disease burden in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or axial spondyloarthritis: Data from two Corrona registries. Rheumatol Ther. 2019;6(4):529-542. doi: 10.1007/s40744-019-00172-9

22. Sunzini F, Schrepf A, Clauw DJ, Basu N. The biology of pain: Through the rheumatology lens. Arthritis Rheumatol. 2023;75(5):650-660. doi: 10.1002/art.42429

23. Sebba A. Pain: A review of interleukin-6 and its roles in the pain of rheumatoid arthritis. Open Access Rheumatol. 2021;13:31-43. doi: 10.2147/OARRR.S291388

24. Cao Y, Fan D, Yin Y. Pain mechanism in rheumatoid arthritis: From cytokines to central sensitization. Mediators Inflamm. 2020;2020:2076328. doi: 10.1155/2020/2076328

25. Das D, Choy E. Non-inflammatory pain in inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford). 2023;62(7):2360-2365. doi: 10.1093/rheumatology/keac671

26. Minhas D, Murphy A, Clauw DJ. Fibromyalgia and centralized pain in the rheumatoid arthritis patient. Curr Opin Rheumatol. 2023;35(3):170-174. doi: 10.1097/BOR.0000000000000929

27. Rutter-Locher Z, Arumalla N, Norton S, Taams LS, Kirkham BW, Bannister K. A systematic review and meta-analysis of questionnaires to screen for pain sensitisation and neuropathic like pain in inflammatory arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2023;61:152207. doi: 10.1016/j.semarthrit.2023.152207

28. Duffield SJ, Miller N, Zhao S, Goodson NJ. Concomitant fibromyalgia complicating chronic inflammatory arthritis: A systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(8):1453-1460. doi: 10.1093/rheumatology/key112

29. Sarzi-Puttini P, Zen M, Arru F, Giorgi V, Choy EA. Residual pain in rheumatoid arthritis: Is it a real problem? Autoimmun Rev. 2023;22(11):103423. doi: 10.1016/j.autrev.2023.103423

30. Michaud K, Pope J, van de Laar M, Curtis JR, Kannowski C, Mitchell S, et al. Systematic literature review of residual symptoms and an unmet need in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(11):1606-1616. doi: 10.1002/acr.24369

31. Coates LC, de Wit M, Buchanan-Hughes A, Smulders M, Sheahan A, Ogdie AR. Residual disease associated with suboptimal treatment response in patients with psoriatic arthritis: A systematic review of real-world evidence. Rheumatol Ther. 2022;9(3):803-821. doi: 10.1007/s40744-022-00443-y

32. Webers C, Boonen A, Vonkeman HE, van Tubergen A. Factors associated with residual disease in axial spondyloarthritis: Results from a clinical practice registry. J Rheumatol. 2023;50(11):1430- 1438. doi: 10.3899/jrheum.2023-0194

33. Насонов ЕЛ, Коротаева ТВ, Дубинина ТВ, Лила АМ. Ингибиторы ИЛ23/ИЛ17 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые горизонты. Научно-практическая ревматология. 2019;55(4):400-406. doi: 10.14412/1995-4484-2019-400-406

34. Brembilla NC, Boehncke WH. Revisiting the interleukin 17 family of cytokines in psoriasis: pathogenesis and potential targets for innovative therapies. Front Immunol. 2023;14:1186455. doi: 10.3389/fimmu.2023.1186455

35. Sánchez-Rodríguez G, Puig L. Pathogenic role of IL-17 and therapeutic targeting of Il-17F in psoriatic arthritis and spondyloarthropathies. Int J Mol Sci. 2023;24(12):10305. doi: 10.3390/ijms241210305

36. Gao SJ, Liu L, Li DY, Liu DQ, Zhang LQ, Wu JY, et al. Interleukin-17: A putative novel pharmacological target for pathological pain. Curr Neuropharmacol. 2024;22(2):204-216. doi: 10.2174/1570159X21666230811142713

37. Jiang X, Zhou R, Zhang Y, Zhu T, Li Q, Zhang W. Interleukin-17 as a potential therapeutic target for chronic pain. Front Immunol. 2022;13:999407. doi: 10.3389/fimmu.2022.999407

38. Sun JL, Dai WJ, Shen XY, Lü N, Zhang YQ. Interleukin-17 is involved in neuropathic pain and spinal synapse plasticity on mice. J Neuroimmunol. 2023;377:578068. doi: 10.1016/j.jneuroim.2023.578068

39. Lee KM, Sherlock JP, Hamilton JA. The role of interleukin (IL)- 23 in regulating pain in arthritis. Arthritis Res Ther. 2022; 24(1):89. doi: 10.1186/s13075-022-02777-y.

40. Luo X, Chen O, Wang Z, Bang S, Ji J, Lee SH, Huh Y, Furutani K, He Q, Tao X, Ko MC, Bortsov A, Donnelly CR, Chen Y, Nackley A, Berta T, Ji RR. IL-23/IL-17A/TRPV1 axis produces mechanical pain via macrophage-sensory neuron crosstalk in female mice. Neuron. 2021; 109(17):2691-2706.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2021.06.015.

41. Tabra SA, Abd Elghany SE, Amer RA, Fouda MH, Abu-Zaid MH. Serum interleukin-23 levels: relation to depression, anxiety, and disease activity in psoriatic arthritis patients. Clin Rheumatol. 2022; 41(11):3391-3399. doi: 10.1007/s10067-022-06300-1

42. Коротаева ТВ. Ингибиторы интерлейкина 17А в лечении псориатического артрита: что нового? Современная ревматология. 2021;15(2):106-111. doi: 10.14412/1996-7012-2021-2-106-111

43. Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, Okada M, Cuchacovich RS, Shuler CL, et al.; SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: Results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):79-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209709

44. Nash P, Kirkham B, Okada M, Rahman P, Combe B, Burmester GR, et al.; SPIRIT-P2 Study Group. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: Results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet. 201;389(10086):2317-2327. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31429-0

45. Mease PJ, Smolen JS, Behrens F, Nash P, Liu Leage S, Li L, et al.; SPIRIT H2H study group. A head-to-head comparison of the efficacy and safety of ixekizumab and adalimumab in biological-naïve patients with active psoriatic arthritis: 24-week results of a randomised, open-label, blinded-assessor trial. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):123-131. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215386

46. Coates LC, Mease P, Kronbergs A, Helt C, Sandoval D, Park SY, et al. Efficacy and safety of ixekizumab in patients with active psoriatic arthritis with and without concomitant conventional diseasemodifying antirheumatic drugs: SPIRIT-P1 and SPIRITP2 3-year results. Clin Rheumatol. 2022;41(10):3035-3047. doi: 10.1007/s10067-022-06218-8

47. Orbai AM, Gladman DD, Goto H, Birt JA, Gellett AM, Lin CY, et al. Rapid and sustained improvements in patient-reported signs and symptoms with ixekizumab in biologic-naive and TNF-inadequate responder patients with psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2021;39(2):329-336. doi: 10.55563/clinexprheumatol/c2lbri

48. Dougados M, Wei JC, Landewé R, Sieper J, Baraliakos X, Van den Bosch F, et al.; COAST-V and COAST-W Study Groups. Efficacy and safety of ixekizumab through 52 weeks in two phase 3, randomised, controlled clinical trials in patients with active radiographic axial spondyloarthritis (COAST-V and COAST-W). Ann Rheum Dis. 2020;79(2):176-185. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216118

49. Deodhar AA, Mease PJ, Rahman P, Navarro-Compán V, Strand V, Hunter T, et al. Ixekizumab improves spinal pain, function, fatigue, stiffness, and sleep in radiographic axial Spondyloarthritis: COAST-V/W 52-week results. BMC Rheumatol. 2021;5(1):35. doi: 10.1186/s41927-021-00205-3

50. Genovese MC, Mysler E, Tomita T, Papp KA, Salvarani C, Schwartzman S, et al. Safety of ixekizumab in adult patients with plaque psoriasis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: Data from 21 clinical trials. Rheumatology (Oxford). 2020;59(12): 3834-3844. doi: 10.1093/rheumatology/keaa189