Терапия олокизумабом и сердечно-сосудистые осложнения при ревматоидном артрите

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое аутоиммунное ревматическое заболевание, которое ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Современные исследования показывают подверженность пациентов с СКВ раннему развитию атеросклероза, что повышает риск инфарктов и инсультов даже у молодых пациентов. Ранним предиктором ССЗ является артериальная ригидность (АР), оценка которой с помощью таких показателей, как скорость пульсовой волны (СПВ) и индекс аугментации (AIx, augmentation index), позволяет выявить снижение эластичности сосудистых стенок.

Однако механизмы ее развития у этих больных до конца не изучены, а диагностическое и прогностическое значения АР требуют дальнейшего изучения. Таким образом, исследование АР у пациентов с СКВ представляет значительный научный и клинический интерес.

Цель исследования – изучить параметры локальной артериальной ригидности у больных системной красной волчанкой и их связь с традиционными факторам риска, шкалой сердечно-сосудистого риска QRISK-3 и клинико-иммунологическими показателями.

Материалы и методы. В исследование включено 114 пациентов с СКВ и 35 лиц контрольной группы, сопоставимых по полу и возрасту. В группе СКВ преобладали женщины (88%), средний возраст составил 37±11 лет. Наиболее частыми клиническим проявлениями СКВ на момент включения в исследование были: поражение суставов – 67 (59%), кожи – 36 (31%), гематологические нарушения – 34 (30%) случая. Позитивный антинуклеарный фактор был выявлен в 100% случаев, повышение уровня антител к двуспиральной ДНК – у 80 (70%), гипокомплементемия у 76 (67%) пациентов. На момент включения в исследование терапию глюкокортикоидами получал 91 (80%) пациент, гидроксихлорохином – 80 (70%), другими цитостатическими препаратами – 39 (34%). Всем участникам выполнялось ультразвуковое исследование (УЗИ) общих сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и исследованием AIx и СПВ в положении лежа. Перед УЗИ все пациенты проходили физикальное и инструментально-лабораторное обследования, оценивалось наличие традиционных факторов риска (ТФР), выполнялся расчет риска развития ССЗ по шкале QRISK-3.

Результаты. У пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой выявлены более высокие значения АР: AIx слева – 1,9 [–0,2; 5,3] против 0,0 [–1,1; 2,1]%; AIx справа – 1,1 [–0,1; 5,1] против 0,1 [–0,6; 2,3]%; СПВ слева – 7,2 [6,1; 8,4] против 6,6 [5,8; 7,6] м/с соответственно (р<0,05 во всех случаях). Выявлена связь между АР и ТФР – возрастом, артериальной гипертензией и дислипидемией, QRISK-3. У больных СКВ, имеющих атеросклеротические бляшки (АТБ), АР сосудов выше по сравнению с больными без АТБ. Выявлена корреляционная связь значений СПВ и AIx с иммунологическими показателями (антитела класса IgG к β2-гликопротеину 1, антитела к цитоплазматическому ядерному антигену SS-A), толщиной КИМ и QRISK-3.

Выводы. Полученные результаты подчеркивают многофакторный механизм сосудистых изменений при СКВ, включающий ТФР и факторы, связанные с СКВ. Эти данные могут служить основой для более точной стратификации риска и персонализированного подбора терапии у пациентов с СКВ. 

1. Libby P. Inflammation in atherosclerosis – no longer a theory. Clin Chem. 2021;67(1):131-142. doi: 10.1093/clinchem/hvaa275

2. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2004;42(4):4-9. doi: 10.14412/1995-4484-2004-794

3. Porsch F, Binder CJ. Autoimmune diseases and atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2024;21(11):780-807. doi: 10.1038/s41569-024-01045-7

4. Aviña-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M, Etminan M, Esdaile JM, Lacaille D. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum. 2008;59(12):1690-1697. doi: 10.1002/art.24092

5. del Rincón I, Freeman GL, Haas RW, O’Leary DH, Escalante A. Relative contribution of cardiovascular risk factors and rheumatoid arthritis clinical manifestations to atherosclerosis. Arthritis Rheum. 2005;52(11):3413-3423. doi: 10.1002/art.21397

6. Myasoedova E, Chandran A, Ilhan B, Major BT, Michet CJ, Matteson EL, et al. The role of rheumatoid arthritis (RA) flare and cumulative burden of RA severity in the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):560-565. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206411

7. Weber BN, Giles JT, Liao KP. Shared inflammatory pathways of rheumatoid arthritis and atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(7):417-428. doi: 10.1038/s41584-023-00969-7

8. Raj R, Thomas S, Gorantla V. Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis: A systematic review. F1000Res. 2022;11:466. doi: 10.12688/f1000research.112921.2

9. Попкова ТВ, Новикова ДС, Насонов ЕЛ. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2016;54(2):122-128. doi: 10.14412/1995-4484-2016-122-128

10. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ. Противовоспалительная терапия атеросклероза – вклад и уроки ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):465-473. doi: 10.14412/1995-4484-2017-465-473

11. Попкова ТВ, Новиков ДС, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2011;49(4):64-72. doi: 10.14412/1995-4484-2011-63

12. Ajoolabady A, Pratico D, Lin L, Mantzoros CS, Bahijri S, Tuomilehto J, et al. Inflammation in atherosclerosis: Pathophysiology and mechanisms. Cell Death Dis. 2024;15(11):817. doi: 10.1038/s41419-024-07166-8

13. Ridker PM, Rane M. Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease. Circ Res. 202;128(11):1728-1746. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077

14. Mehta NN, deGoma E, Shapiro MD. IL-6 and cardiovascular risk: A narrative review. Curr Atheroscler Rep. 2024;27(1):12. doi: 10.1007/s11883-024-01259-7

15. Katkenov N, Mukhatayev Z, Kozhakhmetov S, Sailybayeva A, Bekbossynova M, Kushugulova A. Systematic review on the role of IL-6 and IL-1β in cardiovascular diseases. J Cardiovasc Dev Dis. 2024;11(7):206. doi: 10.3390/jcdd11070206

16. Taylor PC, Feist E, Pope JE, Nash P, Sibilia J, Caporali R, et al. What have we learnt from the inhibition of IL-6 in RA and what are the clinical opportunities for patient outcomes? Ther Adv Musculoskelet Dis. 2024;16:1759720X241283340. doi: 10.1177/1759720X241283340

17. Jia X, Yang Z, Li J, Mei Z, Jia L, Yan C. The impact of biologic agents on cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis: A meta analysis. PLoS One. 2024;19(8):e0306513. doi: 10.1371/journal.pone.0306513

18. Garmish O, Smiyan S, Hladkykh F, Koshak B, Komorovsky R. The effects of disease-modifying antirheumatic drugs on cardiovascular risk in inflammatory joint diseases: Current evidence and uncertainties. Vasc Health Risk Manag. 2025;21:593-605. doi: 10.2147/VHRM.S523939

19. Giachi A, Cugno M, Gualtierotti R. Disease-modifying anti-rheumatic drugs improve the cardiovascular profile in patients with rheumatoid arthritis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1012661. doi: 10.3389/fcvm.2022.1012661

20. Karpouzas GA, Ormseth SR, van Riel PLCM, GonzalezGay MA, Corrales A, Rantapää-Dahlqvist S, et al. Biological use influences the impact of inflammation on risk of major adverse cardiovascular events in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2024;10(3):e004546. doi: 10.1136/rmdopen-2024-004546

21. Buch MH, Mallat Z, Dweck MR, Tarkin JM, O’Regan DP, Ferreira V, et al. Current understanding and management of cardiovascular involvement in rheumatic immune-mediated inflammatory diseases. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(10):614-634. doi: 10.1038/s41584-02401149-x

22. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

23. Su JH, Luo MY, Liang N, Gong SX, Chen W, Huang WQ, et al. Interleukin-6: A novel target for cardio-cerebrovascular diseases. Front Pharmacol. 2021;12:745061. doi: 10.3389/fphar.2021.745061

24. Rose-John S, Jenkins BJ, Garbers C, Moll JM, Scheller J. Targeting IL-6 trans-signalling: past, present and future prospects. Nat Rev Immunol. 2023;23(10):666-681. doi: 10.1038/s41577-023-00856-y

25. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume M, John MR, Kishimoto T. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(6):335-345. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z

26. Cau R, Saba L. Interlinking pathways: A narrative review on the role of IL-6 in cancer and atherosclerosis. Cardiovasc Diagn Ther. 2024;14(6):1186-1201. doi: 10.21037/cdt-24-344

27. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518

28. Dimosiari A, Patoulias D, Kitas GD, Dimitroulas T. Do interleukin-1 and interleukin-6 antagonists hold any place in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease and related co-morbidities? An overview of available clinical evidence. J Clin Med. 2023;12(4):1302. doi: 10.3390/jcm12041302

29. Souto A, Salgado E, Maneiro JR, Mera A, Carmona L, GómezReino JJ. Lipid profile changes in patients with chronic inflammatory arthritis treated with biologic agents and tofacitinib in randomized clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(1):117-127. doi: 10.1002/art.38894

30. McInnes IB, Thompson L, Giles JT, Bathon JM, Salmon JE, Beaulieu AD, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):694-702. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204345

31. Albers JJ, Slee A, Fleg JL, O’Brien KD, Marcovina SM. Relationship of baseline HDL subclasses, small dense LDL and LDL triglyceride to cardiovascular events in the AIM-HIGH clinical trial. Atherosclerosis. 2016;251:454-459. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.019

32. Pierini FS, Botta E, Soriano ER, Martin M, Boero L, Meroño T, et al. Effect of tocilizumab on LDL and HDL characteristics in patients with rheumatoid arthritis. An observational study. Rheumatol Ther. 2021;8(2):803-815. doi: 10.1007/s40744-021-00304-0

33. Giles JT, Sattar N, Gabriel S, Ridker PM, Gay S, Warne C, et al. Cardiovascular safety of tocilizumab versus etanercept in rheumatoid arthritis: A randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):31-40. doi: 10.1002/art.41095

34. Castagné B, Viprey M, Martin J, Schott AM, Cucherat M, Soubrier M. Cardiovascular safety of tocilizumab: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2019;14(8):e0220178. doi: 10.1371/journal.pone.0220178

35. Xie F, Yun H, Levitan EB, Muntner P, Curtis JR. Tocilizumab and the risk of cardiovascular disease: Direct comparison among biologic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(8):1004-1018. doi: 10.1002/acr.23737

36. Kim SC, Solomon DH, Rogers JR, Gale S, Klearman M, Sarsour K, et al. No difference in cardiovascular risk of tocilizumab versus abatacept for rheumatoid arthritis: A multi-database cohort study. Semin Arthritis Rheum. 2018;48(3):399-405. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.03.012

37. Feist E, Nasonov E. Interleukin 6 inhibition in rheumatoid arthritis: Highlight on olokizumab. touchREVIEWS in RMD. 2023;2(1):17-27. doi: 10.17925/RMD.2023.2.1.17

38. Feist E, Fleischmann RM, Fatenejad S, Bukhanova D, Grishin S, Kuzkina S, et al. Olokizumab plus methotrexate: Safety and efficacy over 106 weeks of treatment. Ann Rheum Dis. 2024;83(11):1454-1464. doi: 10.1136/ard-2023-225473

39. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, Ivanova M, Korneva E, Krechikova DG, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

40. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al.; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

41. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen ME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(12):1661-1668. doi: 10.1136/ard-2022-222630

42. Godbole S, Solomon JL, Johnson M, Srivastava A, Carsons SE, Belilos E, et al. Treating cardiovascular disease in the inflammatory setting of rheumatoid arthritis: An ongoing challenge. Biomedicines. 2024;12(7):1608. doi: 10.3390/biomedicines12071608

43. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ. Атеросклероз: перспективы противовоспалительной терапии. Терапевтический архив. 2018;90(5):4-12. doi: 10.26442/terarkh201890514-12

44. Atzeni F, Rodríguez-Carrio J, Popa CD, Nurmohamed MT, Szűcs G, Szekanecz Z. Publisher correction: Cardiovascular effects of approved drugs for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(5):306. doi: 10.1038/s41584-021-00616-z

45. Rao VU, Pavlov A, Klearman M, Musselman D, Giles JT, Bathon JM, et al. An evaluation of risk factors for major adverse cardiovascular events during tocilizumab therapy. Arthritis Rheumatol. 2015;67(2):372-380. doi: 10.1002/art.38920

46. Liu D, Luo S, Li Z. Multifaceted roles of adiponectin in rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2015;28(2):1084-1090. doi: 10.1016/j.intimp.2015.08.013

47. Кондратьева ЛВ, Горбунова ЮН, Попкова ТВ, Абрамкин АA, Лисицына ТА, Демин НВ, и др. Влияние ингибиторов интерлейкина 6 на состав тела, адипоцитокины и инсулиноподобный фактор роста 1 у пациентов с ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2025;63(3):298-304. doi: 10.47360/1995-4484-2025-298-304

48. Gordon DJ, Rifkind BM. High-density lipoprotein – the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989;321(19):1311-1316.

49. Babyak MA. What you see may not be what you get: A brief, nontechnical introduction to overfitting in regression-type models. Psychosom Med. 2004;66(3):411-421.

50. Tong X, Shen CY, Jeon HL, Li Y, Shin JY, Chan SC, et al. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis patients treated with targeted synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: A multi-centre cohort study. J Intern Med. 2023;294(3):314-325. doi: 10.1111/joim.13681

51. Кондратьева ЛВ, Горбунова ЮН, Попкова ТВ, Насонов ЕЛ. Блокада сигнального пути интерлейкина 6 при ревматоидном артрите: влияние на ожирение, адипоцитокины и метаболизм глюкозы. Научно-практическая ревматология. 2023;61(6):658-666. doi: 10.47360/1995-4484-2023-658-666

52. Кондратьева ЛВ, Попкова ТВ, Насонов EЛ. Инсулинорезистентность при ревматоидном артрите: взаимосвязь с нарушениями липидного обмена и метаболическим синдромом. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):280-283. doi: 10.14412/19954484-2019-280-283

53. Bilski J, Schramm-Luc A, Szczepanik M, Mazur-Biały AI, Bonior J, Luc K, et al. Adipokines in rheumatoid arthritis: Emerging biomarkers and therapeutic targets. Biomedicines. 2023;11(11):2998. doi: 10.3390/biomedicines11112998

54. Zonova E, Abbate A, Feist E, Yakushin S, Lemak M, Egorova A, et al. Elevated serum adiponectin levels during olokizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis correlate with high-density lipoprotein lipid profile independently of body mass index: Results from the double-blind, randomized controlled phase III studies. Arthritis Rheumatol. 2023;75(Suppl 9).

55. Reyes-Soffer G, Yeang C, Michos ED, Boatwright W, Ballantyne CM. High lipoprotein(a): Actionable strategies for risk assessment and mitigation. Am J Prev Cardiol. 2024;18:100651. doi: 10.1016/j.ajpc.2024.100651

56. Mohammadnia N, van Broekhoven A, Bax WA, Eikelboom JW, Mosterd A, Fiolet ATL, et al. Interleukin-6 modifies lipoprotein(a) and oxidized phospholipids associated cardiovascular disease risk in a secondary prevention cohort. Atherosclerosis. 2025;405:119211. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.119211

57. Makris A, Barkas F, Sfikakis PP, Liberopoulos E, Filippatos TD, Ray KK, et al. Lipoprotein(a), interleukin-6 inhibitors, and atherosclerotic cardiovascular disease: Is there an association? Atheroscler Plus. 2023;54:1-6. doi: 10.1016/j.athplu.2023.09.001

58. Volgman AS, Koschinsky ML, Mehta A, Rosenson RS. Genetics and pathophysiological mechanisms of lipoprotein(a)-associated cardiovascular risk. J Am Heart Assoc. 2024;13(12):e033654. doi: 10.1161/JAHA.123.033654

59. Ahmad M, Sniderman AD, Hegele RA. Apolipoprotein B in cardiovascular risk assessment. CMAJ. 2023;195(33):E1124. doi: 10.1503/cmaj.230048

60. Mehta A, Shapiro MD. Apolipoproteins in vascular biology and atherosclerotic disease. Nat Rev Cardiol. 2022;19(3):168-179. doi: 10.1038/s41569-021-00613-5

61. Agca R, Smulders Y, Nurmohamed M. Cardiovascular disease risk in immune-mediated inflammatory diseases: Recommendations for clinical practice. Heart. 2022;108(1):73-79. doi: 10.1136/ heartjnl-2019-316378

62. Steyerberg EW, Vickers AJ, Cook NR, Gerds T, Gonen M, Obuchowski N, et al. Assessing the performance of prediction models: A framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi: 10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2