Влияние клинико-демографических факторов на эффективность дивозилимаба у пациентов с системной склеродермией: post hoc анализ рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы LIBERIUS

Дивозилимаб (ДИВ) – новый препарат моноклональных антител против CD20, продемонстрировавший эффективность и безопасность у пациентов с системной склеродермией (ССД) в отношении снижения кожного фиброза и стабилизации функции легких.

Цель исследования – оценка динамики кожного фиброза по показателю mRSS (modified Rodnan Skin Score) на фоне терапии дивозилимабом у пациентов с системной склеродермией в зависимости от пола, длительности заболевания на момент назначения терапии и исходной функции легких.

Материал и методы. Проведен post hoc анализ данных 48 недель рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы BCD-132-5/LIBERIUS. В исследование включен 151 пациент с ССД с рандомизацией в группы ДИВ (n=76) или Плацебо (n=75). ДИВ вводился в виде внутривенной инфузии по 250 мг на неделях 0 и 2 и далее 500 мг 1 раз в 24 недели. Определена эффективность ДИВ по сравнению с плацебо в отношении уменьшения кожного фиброза по показателю mRSS в подгруппах пациентов, сформированных по полу (женский/мужской), продолжительности заболевания к моменту назначения терапии (до 3 лет, от 3 до 5 лет, 5 лет и более), а также по исходной функции легких (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – % от должного: ≥80% или <80%).

Результаты. Среднее изменение и стандартное отклонение балла mRSS относительно исходного значения на неделе 48 у мужчин составило –6,1±2,1 в группе ДИВ и 1,6±6,2 в группе Плацебо (разность скорректированных средних (РСС) составила –7,5 (95%-й доверительный интервал (95% ДИ): –11,6; –3,4; p=0,0004). В подгруппе женщин изменение mRSS составило –5,1±4,1 и –2,5±4,4 в группах ДИВ и Плацебо (РСС=–2,5 (95% ДИ: –4,0; –1,0); p=0,001) соответственно.

В подгруппе пациентов с продолжительностью заболевания до 3 лет динамика балла mRSS была наиболее выраженной: –5,6±4,0 на фоне ДИВ по сравнению с –0,7±6,0 на фоне плацебо (РСС=–5,2 (95% ДИ: –7,4; –2,9); p<0,0001). В остальных подгруппах снижение показателя было численно больше на терапии ДИВ по сравнению с плацебо: –5,2±3,5 и –2,2±2,9 (РСС=–2,6 (95% ДИ: –5,5; 0,3); p=0,078) в подгруппе с продолжительностью от 3 до 5 лет и –5,0±4,2 и –3,4±3,8 (РСС=–1,2 (95% ДИ: –3,5; 1,0); p=0,285) в подгруппе с длительностью ССД более 5 лет.

ДИВ показал значимый эффект как в подгруппе с исходно нормальной функцией легких, в которой динамика балла mRSS составила –5,4±3,5 в группе ДИВ и –2,4±4,2 в группе плацебо (РСС=–2,8 (95% ДИ: –4,4; –1,2); p=0,0008), так и у пациентов с исходной ФЖЕЛ<80% от должного, у которых снижение балла mRSS составило –4,9±4,6 и –0,1±7,0 на фоне ДИВ и плацебо соответственно (РСС=–5,5 (95% ДИ: –8,6; –2,4); p=0,0006).

Выявлено статистически значимое различие в эффекте препарата на динамику кожного фиброза по показателю mRSS между мужчинами и женщинами (р=0,024). Не выявлено статистически значимых различий в эффективности ДИВ между подгруппами пациентов с различной продолжительностью заболевания (р=0,056) и исходно нормальной и сниженной функцией легких (р=0,133).

Заключение. ДИВ является перспективной и эффективной терапевтической опцией для всех пациентов с ССД вне зависимости от пола, однако у мужчин возможно ожидать более выраженный эффект в виде уменьшения кожного фиброза. Терапия ДИВ является целесообразной при любой длительности ССД, однако наибольшая эффективность препарата в отношении кожного фиброза наблюдается у пациентов с недавно развившимся заболеванием. Статистически значимое выраженное снижение кожного счета у пациентов с исходно нормальной и сниженной функцией легких определяет возможность применения ДИВ у широкой популяции пациентов с ССД. Это создает перспективы улучшения прогноза для висцеральных поражений на фоне терапии ДИВ, особенно в случае рано начатой терапии.

1. Насонов ЕЛ, Ананьева ЛП. Перспективы анти-В-клеточной терапии системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2025;63(3):219-228. doi: 10.47360/1995-4484-2025219-228

2. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390(10103):1685-1699. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30933-9

3. Beesley CF, Goldman NR, Taher TE, Denton CP, Abraham DJ, Mageed RA, et al. Dysregulated B cell function and disease pathogenesis in systemic sclerosis. Front Immunol. 2023;13:999008. doi: 10.3389/fimmu.2022.999008

4. Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S. Involvement of B cells in the development of systemic sclerosis. Front Immunol. 2022;13:938785. doi: 10.3389/fimmu.2022.938785

5. Fukasawa T, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S, Yoshizaki A. The role of B cells in systemic sclerosis. J Dermatol. 2024;51(7):904-913. doi: 10.1111/1346-8138.17134

6. Doskaliuk B, Zaiats L, Sahan N, Fedorchenko Y, Antymys O, Yatsyshyn R. The fibrosis puzzle of systemic sclerosis-associated ILD and the quest for targeted interventions. Ther Adv Respir Dis. 2025;19:17534666251366023. doi: 10.1177/17534666251366023

7. Khanna D, Furst DE, Clements PJ, Allanore Y, Baron M, Czirjak L, et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2017;2(1):11-18. doi: 10.5301/jsrd.5000231.

8. Wyss A, Jordan S, Graf N, Carreira PE, Distler J, Cerinic MM, et al.; EUSTAR collaborators. Does regression of skin thickening predict improvement of internal organ involvement and survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis? A EUSTAR analysis. Arthritis Res Ther. 2024;26(1):187. doi: 10.1186/s13075024-03418-2

9. Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017;11:2891-2904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

10. Jordan S, Distler JH, Maurer B, Huscher D, van Laar JM, Allanore Y, et al.; EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: An analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1188-1194. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

11. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, Antonopoulos I, Markatseli TE, Simopoulou T, et al. A multicenter, openlabel, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):625-631. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003

12. Ebata S, Yoshizaki A, Oba K, Kashiwabara K, Ueda K, Uemura Y, et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): Open-label extension of a double-blind, investigatorsinitiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2022;4(8):e546-e555. doi: 10.1016/S2665-9913(22)00131-X

13. Sircar G, Goswami RP, Sircar D, Ghosh A, Ghosh P. Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: Open label, randomized, controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2018;57(12):2106-2113. doi: 10.1093/rheumatology/key213

14. Ананьева ЛП, Конева ОА, Десинова ОВ, Гарзанова ЛА, Глухова СИ, Старовойтова МН, и др. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):265-273. doi: 10.14412/19954484-2019-265-273

15. Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, Bertoldo E, Čolić J, Santiago T, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(1):29-40. doi: 10.1136/ard-2024-226430

16. Бойко АН, Алифирова ВМ, Лукашевич ИГ, Гончарова ЗА, Грешнова ИВ, Заславский ЛГ, и др. Эффективность и безопасность двухлетней терапии дивозилимабом у пациентов с рассеянным склерозом в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-132-4/MIRANTIBUS. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(4):86-96. doi: 10.17116/jnevro202412404186

17. Ананьева ЛП, Старовойтова МН, Гайдукова ИЗ, Лукина ГВ, Зонова ЕВ, Елисеева ЛВ, и др. Эффективность и безопасность дивозилимаба у пациентов с системной склеродермией: результаты 48 недель рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы LIBERIUS. Научно-практическая ревматология. 2025;63(2):158-167. doi: 10.47360/1995-4484-2025-158-167

18. Bairkdar M, Rossides M, Westerlind H, Hesselstrand R, Arkema EV, Holmqvist M. Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: A comprehensive systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(7):3121-3133. doi: 10.1093/rheumatology/keab190

19. Sakkas LI, Bogdanos DP, Chikanza IC. Sex bias in systemic sclerosis: From clinical to immunological differences. Clin Rev Allergy Immunol. 2025;68(1):51. doi: 10.1007/s12016-025-09062-1

20. Toitou M, Iacovantuono M, Sauer G, Mihai C, Chimenti MS, Distler O, et al. Sex differences in systemic sclerosis: From pathogenesis to clinical manifestations and treatment. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2025;17:1759720X251384602. doi: 10.1177/1759720X251384602

21. Hoffmann-Vold AM, Allanore Y, Alves M, Brunborg C, Airó P, Ananieva LP, et al; EUSTAR collaborators. Progressive interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in the EUSTAR database. Ann Rheum Dis. 2021;80(2):219-227. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217455

22. Velauthapillai A, Bootsma MFR, Bruni C, Bergmann C, MatucciCerinic M, Launay D, et al.; EUSTAR collaborators. Preventive effects of early immunosuppressive treatment on the development of interstitial lung disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2024 Jul 22:keae375. doi: 10.1093/rheumatology/keae375

23. Boonstra M, Meijs J, Dorjée AL, Marsan NA, Schouffoer A, Ninaber MK, et al. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open. 2017;3(2):e000384. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000384

24. Гарзанова ЛА, Ананьева ЛП, Конева ОА, Овсянникова ОБ, Старовойтова МН, Десинова ОВ, и др. Влияние длительности заболевания при системной склеродермии на эффективность анти-В-клеточной терапии. Дни ревматологии в Санкт-Петербурге – 2023: Сборник тезисов Всероссийского конгресса с международным участием (Санкт-Петербург, 19–20 октября 2023 года). СПб.:Человек и его здоровье;2023:45-46.

25. Steen VD, Medsger TA Jr. Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival. Arthritis Rheum. 2001;44(12):2828-2835. doi: 10.1002/1529-0131(200112)44:12<2828::aid-art470>3.0.co;2-u

26. Nevskaya T, Zheng B, Baxter CA, Ramey DR, Pope JE, Baron M; for Canadian Scleroderma Research Group. Skin improvement is a surrogate for favourable changes in other organ systems in early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2020;59(7):1715-1724. doi: 10.1093/rheumatology/kez529

27. Wu W, Jordan S, Graf N, de Oliveira Pena J, Curram J, Allanore Y, et al.; EUSTAR Collaborators. Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) cohort. Ann Rheum Dis. 2019;78(5):648-656. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213455

28. Carreira PE, Carmona L, Joven BE, Loza E, Andreu JL; the EUSTAR co-authors. Gender differences in early systemic sclerosis patients: A report from the EULAR scleroderma trials and research group (EUSTAR) database. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(Suppl 113(4)):68-75.

29. Volkmann ER, Tashkin DP, Silver R, Bostwick CF, Assassi S, Frost DB, et al. Sex differences in clinical outcomes and biological profiles in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: A post-hoc analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol. 2022;4(10):e668-e678. doi: 10.1016/s2665-9913(22)00193-x

30. Ghuman A, Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Raghu G, Martinez FJ, et al. Prognostic and predictive markers of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in a clinical trial and longterm observational cohort. Rheumatology (Oxford). 2024;63(2):472-481. doi: 10.1093/rheumatology/kead234

31. Volkmann ER, Vettori S, Varga J, Herrik A, Cutolo M, Cordeiro A, et al. Is there a difference between the sexes in the rate of progression of systemic sclerosis-associated ILD (SSc-ILD)? Data from the SENSCIS trial. Ann Rheum Dis. 2020;79(Suppl 1):1114.

32. Sieiro Santos C, Del Galdo F. New horizons in systemic sclerosis treatment: Advances and emerging therapies in 2025. RMD Open. 2025;11(3):e005776. doi: 10.1136/rmdopen-2025-005776

33. Wirz EG, Jaeger VK, Allanore Y, Riemekasten G, Hachulla E, Distler O, et al.; EUSTAR coauthors. Incidence and predictors of cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: A 10-year longitudinal study from the EUSTAR database. Ann Rheum Dis. 2016;75(7):1285-1292. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207271