Полиморфизм (-670A/G) гена апоптоза FAS ассоциирован с клиническими фенотипами системной склеродермии в российской популяции: пилотное исследование

Антиген FAS (Apo-1/CD95) является ключевой молекулой апоптоза большинства типов клеток, включая активированные иммунные клетки и фибробласты. В промоторной области гена FAS находится однонуклеотидный (single nucleotide polymorphism) полиморфизм -670A/G, связанный с заменой нуклеотида аргинина на гуанин, который ассоциирован с предрасположенностью к системной красной волчанке, рассеянному склерозу, саркоидозу и аутоиммунному гепатиту.

Цель – проверить в российской выборке больных гипотезу о возможной ассоциативной связи полиморфизма -670А/G гена FAS с предрасположенностью к системной склеродермии (ССД), ее клиническим и аутоиммунным фенотипами.

Материал и методы. В исследование включено 90 пациентов с ССД, которые были классифицированы по клиническим и аутоиммунным фенотипам. Контрольная группа состояла из 152 условно здоровых неродственных лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Полиморфизм -670 A/G гена FAS был изучен с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Результаты и обсуждение. На сравнительно небольшой выборке российских больных не установлено статистически значимой ассоциативной взаимосвязи изученного полиморфизма -670A/G с предрасположенностью к ССД в целом и большинством ее клинико- иммунологических фенотипов. Выявлена статистически значимая положительная ассоциативная связь аллели G (генотипы -670GG и GA) с наличием дигитальных язвочек и хроническим течением заболевания. У больных с интерстициальным поражением легких (ИПЛ) аллель G (генотипы -670GG и GA) выявлялась реже, чем у больных без ИПЛ.

Заключение. Наши данные показывают, что полиморфизм FAS -670A>G играет роль в предрасположенности к некоторым клиническим фенотипам ССД у российских больных.

1. Liakouli V, Manetti M, Pacini A, et al. The-670G>A polymorphism in the FAS gene promoter region influences the susceptibility to systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2009;68(4):584-90. doi: 10.1136/ard.2008.088989

2. Broen J, Gourh P, Rueda B, et al. The FAS - 670A>G polymorphism influences susceptibility to systemic sclerosis phenotypes. Arthritis Rheum. 2009;60(12):3815-20. doi: 10.1002/art.24964

3. Cipriani P, Fulminis A, Pingiotti E, et al. Resistance to apoptosis in circulating α/β and γ/δ T lymphocytes from patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2006;33:2003-14.

4. Wetzig T, Petri JB, Mittag M, Haustein UF. Serum levels of soluble FAS/APO-1 receptor are increased in systemic sclerosis. Arch Dermatol Res. 1998;2904:187-90. doi: 10.1007/s004030050288

5. Kamenitsu S, Ihara K, Saifddin A, et al. A functional polymorphism in fas (CD95/APO-1) gene promoter associated with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2002;29(6):1183-8.

6. Wasfi YS, Silveria LJ, Jonth A, et al. Fas promoter polymorphisms: genetic predisposition to sarcoidosis in African-Americans. Tissue Antigens. 2008;72(1):39-48. doi: 10.1111/j.1399- 0039.2008.01060.x

7. Agarwal K, Czaja AJ, Donaldson PT. A functional Fas promoter polymorphism is associated with a severe phenotype in type 1 autoimmune hepatitis characterized by early development of cirrosis. Tissue Antigens. 2007.Mar;69(3):227-35. doi: 10.1111/j.1399-0039.2006.00794.x

8. Van Veen T, Kalkers NF, Crusius JB, et al. The FAS-670 polymorphism influences susceptibility to multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2002 Jul;128(1-2):95-100. doi: 10.1016/S0165-5728(02)00163-7

9. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum. 1980;23:581-90. doi: 10.1002/art.1780230510

10. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res. 1988;Feb 11;16(3):1215. doi: 10.1093/nar/16.3.1215

11. Huang QR, Morris D, Manolios N. Identification and characterization of polymorphisms in the promoter region of the human Apo-1/Fas (CD95) gene. Mol Immunol. 1997 Jun;34(8- 9):577-82. doi: 10.1016/S0161-5890(97)00081-3

12. Meier FM, Frommer KW, Dinser R, et al. Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EUSTAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis. 2012 Aug;71(8):1355-60. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200742

13. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and survival in 1012 Italian patients. Medicine (Baltimore). 2002;81:139-53. doi: 10.1097/00005792-200203000-00004

14. Scussel-Lonzetti L, Joyal F, Raynauld JP, et al. Predicting mortality in systemic sclerosis: analysis of cohort of 309 French Canadian patients with emphasis on features at diagnosis as predictive factors for survival. Medicine (Baltimore). 2002;81:154-67. doi: 10.1097/00005792-200203000-00005

15. Mahfoudh W, Bel H Jr, Romdhane A, Chouchane L. A polymorphism in FAS gene promoter correlated with circulating soluble FAS levels. Int J Immunogenet. 2007 Jun;34(3):209-12. doi: 10.1111/j.1744-313X.2007.00676.x