Оценка эффективности и переносимости лефлуномида (элафра) у больных ревматоидным артритом по данным открытого многоцентрового исследования

В соответствии с международными и национальными рекомендациями по ведению больных ревматоидным артритом (РА) после установления диагноза назначается синтетический базисный противовоспалительный препарат (сБПВП), среди которых якорным является метотрексат (МТ), а в случаях невозможности его применения наиболее часто используется лефлуномид. Настоящее исследование оценивало эффективность и безопасность генерика лефлуномида (элафры) в условиях многоцентрового наблюдения. Материал и методы. В исследование включены 347 больных с достоверным по критериям ACR/EULAR 2010 г. РА, наблюдавшиеся в 29 центрах России, в возрасте старше 18 лет, подписавшие информированное согласие и с длительностью РА менее и более 2 лет. Элафра назначалась с использованием насыщающей дозы 100 мг в течение первых 3 дней, затем по 20 мг/сут. Допускалось временное уменьшение дозы вдвое при развитии нежелательных явлений (НЯ). Больные обследовались до начала приема лефлуномида, через 4, 12 и 24 нед лечения. Эффективность лечения оценивали по динамике составных индексов DAS28 и CDAI, общей оценке врача. Результаты и обсуждение. Больные были разделены на две группы: 125 пациентов с длительностью РА до 2 лет (1-я группа) и 222 пациента с длительностью РА более 2 лет (2-я группа). Средний возраст больных 1-й группы составил 48,7±12,9 года, 2-й группы – 52,5±11,95 года; средняя продолжительность заболевания – 11,9±7,8 и 90,99±54,28 мес соответственно. На фоне лечения за 24 нед отмечено высоко достоверное снижение всех оцениваемых клинических, лабораторных параметров и составных индексов активности РА в обеих группах. Через 4 нед лечения развитие эффекта отмечено у 91,8% больных 1-й группы и у 84,6% больных 2-й группы, а к 12 нед эффект отмечался практически у всех больных (99,1% в 1-й группе и 96,9% во 2-й группе). Максимальная частота НЯ на фоне терапии элафрой регистрировалась в ранние сроки: через 4 нед НЯ отмечены у 6,5% больных 1-й группы и у 9,9% больных 2-й группы без необходимости отмены препарата. При продолжении лечения частота НЯ снижалась. Отмена элафры из-за непереносимости в 1-й группе больных была в одном случае из-за диареи (через 24 нед лечения), во 2-й группе отмена из-за НЯ произведена в 6 случаях (через 12 и 24 нед лечения). Заключение. Лечение лефлуномидом (элафрой) приводит к быстрому развитию эффекта при раннем и позднем РА у большинства больных и характеризуется хорошей переносимостью.

1. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et. al. Treating rheumatoid arthritis to target 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2016;75:3-15. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207524

2. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. С. 17-57

3. Singh JA, Furst D, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2012;64:625-39. doi: 10.1002/acr.21641

4. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide – a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs. 1999;58:1137-50. doi: 10.2165/00003495-199958060-00010

5. Silva HT Jr, Morris RE. Leflunomide and malononitroamides. Exp Opin Invest Drugs. 1997;6(1):51-64. doi: 10.1517/13543784.6.1.51

6. Cuoto M, Sulli A, Ghiorzo P, et al. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62:297-302. doi: 10.1136/ard.62.4.297

7. Roussel H.M. Arava (leflunomide) prescribing information. Hoechst Marion Roussel Incorporated, Kansas City, USA; 1998.

8. Weber W, Harnisch L. Use of a population approach to the development of leflunomide: a new disease-modifying drug in the treatment of rheumatoid arthritis. Conference of the European Commission on European cooperation in the field of scientific and technical research; 1997 Feb 12-14; Geneva, Switzerland.

9. Dayer JM, Cutolo M. Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol. 2005;23(3):404-12.

10. Mladenovic V, Domljan Z, Rozman B, et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum. 1995;38:1595-630. doi: 10.1002/art.1780381111

11. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate. Arthritis Rheum. 1999;159:2542-50.

12. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalasine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet. 1999;353:259-66. doi: 10.1016/S0140-6736(98)09403-3

13. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000;39:655-65. doi: 10.1093/rheumatology/39.6.655

14. Strand V, Cohen S, Shiff M, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med. 1999;159:2542-50. doi: 10.1001/arch-inte.159.21.2542

15. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double-blind, placebo-controlled trial versus sulfasalasine. Ann Rheum Dis. 2001;60:913-23. doi: 10.1136/ard.60.10.913

16. Osiri M, Shea B, Robinson V, et al. Leflunomide for the treatment of RA: A systematic review and methaanalysis. J Rheumatol. 2003;30:6.

17. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H, et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up. Arthritis Rheum. 2003;48:1513-20. doi: 10.1002/art.11015

18. Чичасова НВ, Насонов ЕЛ. Лефлуномид в лечении ревматических заболеваний. Москва: МегаПро; 2010. 112 с.

19. Sharp J, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum. 2000;43:495-505. doi: 10.1002/1529-0131(200003)43:33.0.CO;2-U

20. Чичасова НВ, Чижова КА, Иголкина ЕВ и др. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения. Русский медицинский журнал. 2004;12(2):124-8

21. Jones G, Halbert J, Crotty M, et al. The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology. 2003;42:6-13. doi: 10.1093/rheumatology/keg036

22. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheum. 2004;31:1521-31.

23. Chung C, Mallan C, Spady B, et al. Survival analysis of treatment with leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis in routine clinical practice. Pres. at 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology, 2003: ABSTR. 793.

24. Ta KT, Cartwright V, Michaud K, Wolfe F. Safety data comparing combination therapy of leflunomide plus methotrexate to leflunomide alone: a five-year prospective study. Pres. at 69th Annual Meeting of the American College of Rheumatology, 2004: Poster 288.

25. EMEA Inspections, London 17 December 2003; CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr. Committee for proprietary medicinal products (CPMP). Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products.

26. Чичасова НВ, Бродецкая КА, Иголкина ЕВ и др. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом. Русский медицинский журнал. 2005;13(8):518-24

27. Schiff HM, Strand V, Oed C, Loew-Ftied-Rich I. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs Today. 2005;36:383-94.

28. doi: 10.1358/dot.2000.36.6.584259

29. Балабанова РМ, Олюнин ЮА. Монотерапия лефлуномидом

30. у больных ранним ревматоидным артритом (результаты российского национального исследования Арава моно). Научно-практическая ревматология. 2012;52(3):13-8 doi: 10.14412/1995-4484-2012-703

31. Насонов ЕЛ, Чичасова НВ, Чижова КА. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. Русский медицинский журнал. 2004;20:1147-51

32. Martin K, Bentaberry F, Dumoulin C, et al. Effectiveness and safety profile of leflunomide in rheumatoid arthritis: actual practice compared with clinical trials. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:80-4.

33. Combe B, Landewe R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007;66:34-45. doi: 10.1136/ard.2005.044354

34. Kellner H, Bornholdt K, Hein G. Leflunomide in the treatment of patients with early rheumatoid arthritis – results of a prospective non-interventional study. Clin Rheumatol. 2010;29:913-20. doi: 10.1007/s10067-010-1425-3