Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Оценка краткосрочной динамики общего числа В-лимфоцитов на фоне лечения ритуксимабом больных системной склеродермией

Полный текст:

Аннотация

Резюме. Прогрессирующий системный склероз (системная склеродермия, ССД) – хроническое заболевание с плохим прогнозом, при котором на фоне аутоиммунных расстройств развиваются генерализованная васкулопатия, прогрессирующий фиброз кожи и внутренних органов. При ССД выявлены существенные нарушения В-клеточного гомеостаза. На фоне терапии препаратом ритуксимаб (РТМ), блокирующим рецептор СД-20 на поверхности В-лимфоцитов, развивается их деплеция в циркуляции, которая при ССД ассоциируется с достоверным снижением плотности кожи, стабилизацией или улучшением показателей легочной функции, снижением общей активности.

Цель исследования заключалась в изучении общего количества В-лимфоцитов в циркуляции у больных ССД до и через год после инициации терапии РТМ. В проспективное исследование был включен 71 пациент. У 90% из них были выявлены признаки интерстициальной пневмони, 73% были позитивны по антителам (АТ) к топоизомеразе 1 (Sсl-70). Все больные одновременно получали низкие дозы глюкокортикоидов, 45% -иммуносупрессанты. Средняя длительность наблюдения составила 13,2±2,0 месяца (11-18 мес.). Средняя кумулятивная доза РТМ за период наблюдения - 1,43±0,60 г, при этом 48 пациентов получили < 2 г РТМ (группа 1, средняя доза 1,1±0,1 г) и 23 пациента ≥ 2 г РТМ (группа 2, средняя доза 2,2±0,6 г). Количество CD19+ лимфоцитов определялось в периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у больных и у 20 практически здоровых людей, сравнимых по полу и возрасту. У больных определение числа В-клеток проводилось до, в течение первого месяца после первого введения РТМ, через 6 месяцев и в конце исследования.

Результаты. Абсолютное и процентное содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных ССД при исходном обследовании не отличалось от соответствующих показателей здорового контроля, однако отмечались его значительные колебания. Выявлено снижение числа В-лимфоцитов по мере нарастания длительности заболевания. Оно было наиболее высоким при давности заболевания ССД не более 3-х лет, при этом была отмечена обратная корреляция между исходным количеством В-лимфоцитов и длительностью болезни для абсолютных значений (R – 0,36, р=0,003) и для процентных значений (R – 0,48, р=0,001). Эти данные позволяют предположить, что деплеция В-лимфоцитов может оказаться более эффективной на ранней иммуновоспалительной стадии заболевания. Исходное число этих клеток было достоверно ниже у получавших циклофосфамид (ЦФ) до включения в исследование. Более того, была выявлена негативная корреляция между исходным абсолютным количеством В-клеток и суммарной дозой ЦФ (R -0,293, р=0,016), что не исключает влияния предшествующей терапии ЦФ на общий эффект лечения. Через месяц после введения РТМ в нашем исследовании наблюдалась к полная деплеция циркулирующих В–клеток в периферической крови. Через полгода она сохранялась в 79% случаев, однако у части больных началось восстановление популяции В-клеток. Через год от начала терапии РТМ число В-клеток было значимо ниже, чем до лечения. В большинстве случаев сохранялась полная или частичная деплеция В-лимфоцитов и только у 10% их содержание нормализовалось. Между абсолютным количеством В-лимфоцитов и кумулятивной дозой РТМ выявлена обратная корреляция (R=-0,237, p=0,048). Более высокие дозы РТМ обеспечивали более существенную деплецию В-лимфоцитов и лучшую динамику легочных функций. Сравнение с данными литературы показало, что при ССД репопуляция В-лимфоцитов в циркуляции происходит значительно медленнее, чем у больных РА или СКВ. В совокупности полученные нами данные свидетельствуют о четкой связи между эффективностью комплексной терапии ССД с включением РТМ и степенью деплеции, а также позволяют обсуждать возможность подбора дозы РТМ в зависимости от клинической ситуации и использования более высоких доз для более тяжелых пациентов. В настоящее время подходы к выбору оптимальной дозы РТМ при ССД, как и при других системных иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, требуют дальнейшего изучения в рамках проблемы их персонифицированной терапии.

Об авторах

Л. П. Ананьева
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


Л. А. Гарзанова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


О. В. Десинова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


О. А. Конева
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


С. И. Глухова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


М. Н. Старовойтова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


О. Б. Овсянникова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


А. П. Алексанкин
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
Москва


Список литературы

1. Hunzelmann N, Brinckmann J. What are the milestones in the pathogenesis of systemic sclerosis? Ann Rhеum Dis. 2010;69 Suppl 1:i52–i56. DOI: 10.1136/ard.2009.1171191–4

2. K. Yanaba, J.D. Bouaziz, T. Matsushita, et al.; B lymphocyte contributions to human autoimmune disease, Immunol. Rev. 2008, 223: 284–299

3. Yoshizaki, B lymphocytes in systemic sclerosis: abnormalities and therapeutic targets, J. Dermatol. 2016; 43, 39–45

4. S.Sato, M. Hasegawa, M. Fujimoto, et al.; Quantitative genetic variation in CD19 expression correlates with autoimmunity, J. Immunol. 2000,165: 6635–6643.

5. M. Fujimoto, S. Sato, B lymphocytes and systemic sclerosis, Curr. Opin. Rheumatol. 2005;17, 746–751

6. Sato, S.; Fujimoto, M.; Hasegawa, M.; Takehara, K. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: Expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells. Arthritis Rheum. 2004, 50, 1918–1927

7. Mavropoulos A, Simopoulou T, Varna A, et al. Breg cells are numerically decreased and functionally impaired in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol 2016;68:494–504

8. Yoshizaki, A., Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis. Immunology Letters, 2018, 195:76-82 https://doi.org/10.1016/j.imlet.2018.01.002

9. Sanges, S.; Guerrier, T.; Launay, D.; et al. Role of B cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Rev. Med. Interne. 2017, 38,113–124

10. Sakkas LI, Bogdanos DP. Systemic sclerosis: new evidence reenforces the role of B cells. Autoimmun Rev, 2016;15:155–6

11. Ананьева ЛП, Невская ТА, Гусева НГ. Клинические аспекты применения ритуксимаба при системной склеродермии. В кн.: Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Под ред. акад. Насонова ЕЛ. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 163–77

12. Faurschou M, Jayne DR. Anti-B cell antibody therapies for inflammatory rheumatic diseases. Annu Rev Med. 2014;65:263–78

13. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(2 suppl 71):S17–S22.

14. Smith V, Piette Y, van Praet JT, et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol. 2013;40(1):52–57.

15. Jordan S, Distler JH, Maurer B, et al; EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1188–94

16. Gambichler, T.; Tigges, C.; Burkert, B. et al; Absolute count of T and B lymphocyte subsets is decreased in systemic sclerosis. Euro. J. Med. Res. 2010, 15, 44–46

17. van den Hoogen, F Khanna, D Fransen, J et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72:(11)1747-1755

18. Vallentini G., Della Rossa A., Bombardier S.еt al. European multicentre study of define disease activity variables and development of preliminary activity indexes Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 592-598

19. Behr J, Furst DE. Pulmonary function tests. Rheumatology((Oxford) 2008;47(Suppl. 5):65-67

20. Dass S, Rawstron AC, Vital EM, et al. Highly sensitive B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2993-9. doi: 10.1002/art.23902

21. Ананьева Л.П., Конева О.А., Десинова О.В и соавт. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):265-273. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-265-273

22. Hasegawa M et al. B-lymphocyte depletion reduces skin fibrosis and autoimmunity in the tight-skin mouse model for systemic sclerosis. Am J Pathol., 2006, 169, 954-966

23. Matsushita T, Fujimoto M, Hasegawa M, et al. BAFF antagonist attenuates the development of skin fibrosis in tight-skin mice. J Invest Dermatol. 2007;127:2772–80

24. Dumoitier N., Chaigne B., Alexis Regent A., et.al. Scleroderma Peripheral B Lymphocytes Secrete Interleukin-6 and Transforming Growth Factorband Activate Fibroblasts Arthritis & Rheumatology 2017, Vol. 69, No. 5, 1078–1089 DOI 10.1002/art.40016

25. Lafyatis R, Kissin E, York M, et al. B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009;60:578–83

26. Boonstra M, Meijs J, Dorjée Al, et al. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open 2017;3:e000384. doi:10.1136/rmdopen-2016-000384

27. Bosello SL, De Luca G, Rucco M, et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4):428–436

28. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, et al. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):625–631

29. Melsens K., Vandecasteele E., Deschepper E,e.a. Two years follow-up of an open-label pilot study of treatment with rituximab in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Acta Clin Belg. 2017

30. Gumkowska-Sroka O., Jagoda K., Owczarek A. e.a. Cytometric Characterization of Main Immunocompetent Cells in Patients with Systemic Sclerosis: Relationship with Disease Activity and Type of Immunosuppressive Treatment 3J. Clin. Med. 2019, 8, 625; doi:10.3390/jcm8050625

31. Dass S., Rawston A.S, Vital E.M. et.al. High sensitivity B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthr&Rheum 2008;58:2993-9

32. Vital EM, Rawstron AC., Dass S, e.t al. Reduced dose rituximab in rheumatoid arthritis:efficacydepends on degree of B-cells depletion. Arth Rheum 2011;63,603-8.

33. Vital EM, Dass S, Rawstron AC., e.t al. Management of nonresponce to rituximab in rheumatoid arthritis. Predictors and outcome of re-treatment Arth Rheum 2010;62:1273-9

34. Mease P.J., Cohen S., Gaylis N.B. et.al. Efficacy and safety of retreatment in patients with rheumatoid arthritis with previous inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: results from the SINRISE trail. J.Rheumatol, 2010,37:917-27

35. BoselloS, DeSantisM,LamaGet al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up open-label trial. Arthritis Res Ther 2010;12:R54.

36. Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Асеева Е.А., и соавт. Влияние генно-инженерных биологических препаратов на субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой. Современная ревматология. 2019;13(1):35-43; https://doi.org/10.14412/1996-7012-2019-1-35-43.

37. Reddy V, Leandro M. Variability in clinical and biological response to rituximab in autoimmune disease: an opportunity for personalized therapy? Int J Clin Rheumatol. 2014;9(3):279-93.doi: 10.2217/ijr.14.18.


Для цитирования:


Ананьева Л.П., Гарзанова Л.А., Десинова О.В., Конева О.А., Глухова С.И., Старовойтова М.Н., Овсянникова О.Б., Алексанкин А.П. Оценка краткосрочной динамики общего числа В-лимфоцитов на фоне лечения ритуксимабом больных системной склеродермией. Научно-практическая ревматология. 2019;.

Просмотров: 64


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)